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9ª conferencia sobre Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria. Kemer, Antalaya, Turquía

La 9ª Conferencia sobre Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria tuvo lugar del 20 al 24 de mayo en la ciudad de Kemer, Antalya, Turquía, organizado por el equipo clínico y científico de ARUP, UTAH (USA), siendo responsables principales la Dr. Jaime McDonald, y la Dra. Pinar Bayrak-Toydemir, del mismo departamento. Comenzó el sábado 21 de mayo, en el hotel Mirada del Mar.

Introducción

La conferencia de introducción sobre modificadores genéticos del grado de expresión de los síntomas de HHT corrió a cargo de la doctora Rosemary Ackhurst, del centro de cáncer, de la Universidad de San Francisco, California. La doctora Ackhurst ha trabajado durante los últimos 6 años en el esclarecimiento de porqué algunos pacientes presentan fístulas en pulmón, cerebro e hígado y otros no. Probablemente la razón está en una combinación de factores ambientales y de genes modificadores del resto de la información genética del genoma humano. Mediante estudios en ratones, viendo la diferencia entre la expresión de los síntomas de HHT en cepas distintas, la Dra. ha llegado a definir tres loci modificadores: m1, m2 y m3 donde se han identificado genes que influyen en la mayor o menor expresión de los síntomas de HHT.

Las dos presentaciones siguientes corrieron a cargo del Prof Grosse de los centros de control y prevención de enfermedades en USA quien explicó como funciona la organización sanitaria americana en el tema de enfermedades raras.

Finalmente para concluir la sesión la Dra. Pinar Bayrak-Toydemir, habló sobre el nuevo emplazamiento para todas las mutaciones encontradas en HHT, que va a ser coordinada por la empresa Arup de la Universidad de UTAH y cuyo sitio web será: www.arup.utah.edu

Presentaciones Terapéuticas: Perspectivas futuras: células madre y HHT

El primer día y tras la introducción hubo una sesión dedicada a las posibilidades terapéuticas celulares en HHT usando células madre.

Se hizo una revisión de las células multipotentes que existen en el organismo humano adulto y cómo pueden usarse terapéuticamente (Dr Bruno Péault de Edimburgo).

Seguidamente la Dra Joyce Bischoff de Boston USA habló de cómo pueden obtenerse redes vasculares usando células progenitores mesenquimales y endoteliales. La Dra Christine Mummery de la Universidad de Leiden (Holanda) habló de un modelo de inducción de células madre a partir de células adultas de HHT, y el Dr Freund del mismo grupo que la Dra Mummery, habló sobre el uso de las líneas pluripotentes inducidas a partir de células adultas de pacientes como modelo de HHT.

En conclusión se están estableciendo las bases de estas terapias pero aún estamos lejos de poder aplicarlas para el uso en pacientes.

Avances en terapias farmacológicas de uso clínico en HHT

En esta sesión se estudiaron las opciones terapéuticas de varios compuestos: los antiangiogénicos talidomida y Bevacizumab, el procoagulante tranexámico y la terapia estrogénica.

Comenzó la sesión el Dr Frank Lebrin de Paris (Francia) presentando un trabajo sobre los efectos de la talidomida en 7 de pacientes de HHT y el mecanismo de actuación a nivel molecular y celular en un modelo de ratón de HHT. La razón del uso de la terapia antiangiogénica en HHT se debe a la existencia de un exceso de angiogénesis anormal en las mucosas (excesiva formación de vasos de pared no estable). La talidomida induce una estabilización del vaso por reclutamiento de células que forman la pared del vaso (pericitos o células murales de musculatura lisa). Este proceso se ve estimulado por el factor PDGF secretado por las células endoteliales que permiten reclutamiento de pericitos. La talidomida estaría favoreciendo la producción de PDGF. De los 7 pacientes tratados, 5 disminuyeron los sangrados, pero 1 de ellos tuvo que interrumpir el tratamiento debido a serios efectos colaterales. En general la talidomida se puede administrar a bajas dosis, 100-200 mg diarios, durante un corto periodo de tiempo, hasta 6 meses, pero se debe descansar por los graves efectos tóxicos que puede tener.

La Dra Segolène Gaillard de Lyon (Francia) presentó los resultados del estudio “Atero”, que ha determinado la eficacia del ácido tranexámico en el tratamiento de las epistaxis. El tranexámico tuvo una eficacia pequeña, pero significativa en la reducción de las epistaxis y en la disminución de los sangrados gastrointestinales, sin impacto sobre las malformaciones arteriovenosas, pulmonares, o hepáticas, ya formadas.

La terapia con estrógenos, en concreto con el Raloxifeno fue presentada por la Dra. Luisa M. Botella del CIB (CSIC) Madrid, que demostróen una serie de pacientes postmenopáusicas tratadas en Sierrallana por el doctor Zarrabeitia, un 75% de casos con disminución de frecuencia y duración de sangrados nasales, aumentando la hemoglobina. No hubo efectos secundarios indeseables. Este estudio, apoyado por el mecanismo de acción molecular que implica un aumento de la expresión de proteína normal, ALK1 y Endoglina en las células endoteliales, ha hecho que el raloxifeno haya sido designado oficialmente como el primer medicamento huérfano para el tratamiento de la HHT, tanto en Europa (Agencia Europea del Medicamento, EMA, como por la FDA (Food and Drug Administration) en USA.

El Dr. T Hadar de Israel, presentó un estudio relacionado en el que se trataron 10 pacientes con tamoxifen y 11 con placebo durante 6 meses, En general los resultados presentados con el tamoxifen son similares a los obtenidos con raloxifeno, mejorando los epistaxis y aumentando la hemoglobina. Ambas drogas, tienen efecto similar pero el raloxifeno es más seguro porque no tiene efectos tóxicos que si presenta el tamoxifen cuyo consumo debe pararse a los 6 meses. Además el Raloxifeno a sus efectos beneficiosos frente la epistaxis, une sus efectos beneficiosos de mineralización del hueso, y sus propiedades preventivas del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.

Dentro del grupo de los antiangiogénicos merece especial atención los ensayos con Bevacizumab (Avastin). En este sentido se presentaron 2 comunicaciones consecutivas del Dr Carlo Sabbà (Italia, Bari) y del Dr Gregor Bachmann-Harilstad del hospital de Oslo (Noruega). De ellas, la presentación más detallada corrió a cargo del grupo del Dr Sabbà, presentada por el Dr Gennaro Lenato usando 3 concentraciones de Bevacizumab: baja, 1mg/Kg en 6 pacientes, media 2.5 mg/ Kg en 6 pacientes y alta 5mg /Kg en 6 pacientes. Se eligieron pacientes con grado 4 de epistaxis (el grado más alto). Se produjo mejora en epistaxis y sangrado intestinal en todos los pacientes tratados, y también una disminución en las telangiectasias mucocutáneas. No hubo efecto sobre fístulas pulmonares o hepáticas.

Se observa que tras suspender el tratamiento se presentan reaparición de los síntomas en 2 meses. El Dr Bachmann de Oslo presentó el caso de un paciente con un alto grado de dependencia de transfusiones debido a las epistaxis, que ha sido tratado ya con 5 ciclos intermitentes de Bevacizumab. Previamente había sido tratado con Talidomida sin efecto.Cada ciclo suponía infusión de bevacizumab con intervalos de 2/3 semanas. La impresión que se obtiene es que el bevacizumab cada vez tiene menos efecto en los ciclos sucesivos. Además hay que tener en cuenta el enorme costo del tratamiento y los efectos secundarios adversos.

Una aportación importante, ha sido la observación de que el tacrolimus FK506 inmunosupresor tendría un efecto positivo sobre la expresión de Endoglina y ALK1 en células endoteliales y por tanto, sería el inmunosupresor de elección en pacientes de HHT transplantados (transplantes renal o hepático). En ellos, el tacrolimus (FK506) no solo evitaría el rechazo, sino que disminuiría los sangrados y síntomas clínicos de HHT. Estos resultados fueron presentados en el poster de Virginia Albiñana del laboratorio de Luisa M Botella, de Madrid España. El poster recibió el premio a la mejor contribución científica para la HHT en jóvenes investigadores.

Reunión de asociaciones de pacientes de HHT, Domingo 22 mayo

La sesión organizada por D. Santiago de la Riva, presidente de la Asociación Española de HHT, en colaboración con la Dr Jaime McDonald (comité organizador congreso), estuvo moderada por Marianne Clancy y Bob Berkman de la HHT Int Foundation, Se desarrolló en un ambiente de amistad, cooperación y familiaridad, destacando la sesión por los valores humanos y de lucha activa que apareció en todos los asistentes.

Durante los primeros 45 minutos se presentó la Fundación Americana de HHT. La exposición estuvo compartida por Marianne Clancy y Bob Berkman (manager ejecutiva y presidente de la HHT Internacional Foundation, respectivamente). La fundación americana surgió formalmente en 1991, como un registro de pacientes de HHT en USA, en el que colaboró el Dr Bob White. Hoy tienen ya 20 años de antigüedad y son 5000 asociados.

Prioridades de la fundación:

Encontrar una cura para la HHT. Formar a los afectados, a sus familias y a los médicos. Proporcionar unión entre la gente. Colaborar con los centros de referencia de HHT en USA (hay 14 en este momento). Colaborar con el sostenimiento económico de los centros de referencia. Buscar colaboración con la comunidad científica y médica.

Valores Internos de la Fundación:

Escuchar y acompañar. Mantener la integridad ética. Estar enfocada en el bienestar de los pacientes, no ser una fundación política. Dar respuesta inmediata a las consultas. Estar orientada a la consecución de resultados. Ser cooperativa.

Actividades

Educación de familias y médicos. Organizan las conferencias de pacientes en USA cada año. Ayudan económicamente a la celebración de las conferencias internacionales de HHT. Conceden ayudas de 50.000 $ anuales para proyectos de investigación en HHT. Tratan de ser una fuerza que lleve impacto a la legislación americana en materia de salud para que los pacientes afectados por HHT no estén en desventaja frente a otras enfermedades. Participan en las redes sociales: Facebook, Twitter. En el año 2010 se organizó el primer programa para niños y jóvenes con HHT. Cuotade 100 dólares al año, más las donaciones particulares. Acaban de producir un video para extender el conocimiento de la enfermedad, trabajando con el equipo de promoción de McDonald’s, que les financiado reduciendo de manera muy importante en el coste del video.

A continuación se hicieron las presentaciones de las siguientes asociaciones:

Asociación española de HHT, presentada por D. Santiago de la Riva, mostrando los orígenes de la asociación, año 2005,su evolución, hoy somos 525 miembros, la página web y las actividades realizadas durante los años 2010 y 2011, desde el último congreso. El presidente es miembro de la junta directiva de FEDER, organización española de enfermedades raras. Cuotas 100 euros por socio, pero se admiten socios si no pueden pagar la cuota por motivos económicos. La asociación participa en actos de apoyo a las ER en congreso y senado, apoyo a la designación de medicamento huérfano en la EMA, Londres en el 2010 y tiene presencia en disertación de tesis doctorales en HHT en España.

Se habla de la creación de las dos nuevas asociaciones en Latinoamérica surgidas de la asociación española de HHT: Guatemala y Argentina. Finalmente se presenta la novedad de la revista bianual (Newsletter) y el compromiso para colaborar a nivel europeo.

Asociación alemana de HHTde la que habló su presidente, Michael Paschke.

La Organización fue fundada en el año 1997 y actualmente tiene 550. La asociación comprende 2 organismos: los grupos de auto-ayuda, un total de 6 en distintas regiones de Alemania, de los que el presidente es Michael Paschke y la Federación presidida por el clínico, el Dr Urban Geisthoff. Entre sus actividades figuran el sitio web de información, una sesión de chat a la semana, las revistas o newsletters y las circulares informativas. Realizan cursos de formación para pacientes y médicos en HHT que están organizados por la organización alemana de enfermedades raras. También hacen “lobby político” para influir en las decisiones políticas en materia de enfermedades raras. Celebran una reunión anual.

Cuotas, 20 euros al año por persona y 25 euros por familia, pero, “reciben una subvención de 10.000 euros anuales del gobierno para trabajos de mantenimiento de la asociación” y 10.000 euros por proyecto que presenten tales como la edición de un DVD informativo y un libro guía sobre la HHT. Financian la investigación científica del Dr Andreas Lux.

La siguiente asociación en hacer su presentación es AMRO (Association française de la maladie de Rendu Osler,Francia), representada por su presidenteM. Jacques Chabaux. Esta asociación fue creada en 1992, por tanto es la segunda más antigua tras la americana. Tiene 600 socios, y además de los miembros hay“colaboradores”, familias que hacen donaciones pero no quieren formar parte de la asociación. En 2008, la asociación fue nombrada de utilidad pública. Las cuotas son entre 30 y 50 euros, la mayoría dan 50 euros. Hay colaboradores que hacen donaciones de hasta 8.000 euros. No existe ayuda gubernamental. La junta directiva se reúne 3-4 veces al año. Se celebra una asamblea general al año, con pacientes y con médicos. Se publican dos revistas informativas al año, en Junio y Diciembre. Yhan financiado hasta el momento dos proyectos de investigación. En Francia la organización de los centros de referencia es en red existiendo 12 centros de competencia capaces de diagnosticar y tratar a los pacientes de HHT, debido al especial impulso que en Francia se ha dado al cuidado de las enfermedades raras. El modelo sanitario francés es un modelo nacional privilegiado en materia de ER.

D. Paolo Federici de la Fondazione Italiana de HHT (Onilde Carini) de Crema y Pavia (Norte de Italia). La asociación tiene 10 años de antigüedad, con 800 socios. Tienen una junta directiva donde hay 7 miembros, 5 pacientes y dos clínicos, la Dra. Elisabeta Buscarini y el Dr Cesare Danesino. Celebran una reunión anual de pacientes, y publican una revista que distribuyen por correo electrónico y por correo regular. Tienen la página de Facebook y consiguen dinero de la Telethon de la TV italiana, dedicada a ER. Al tener la declaración de utilidad pública, obtienen también dinero de la declaración de impuestos de sus miembros y de amigos.

Asociación Italiana HHTONLUS, organización de Italia del Sur, cuya sede es el centro de referencia de HHT de Bari. El actual presidente esD. Fabrizio Montanari quien hizo la presentación. Son 190 miembros y la asociación fue creada en 2004. Las cuotas van desde un mínimo de 10 euros hasta más. ONLUS es una organización no lucrativa de utilidad social.

Una idea interesante presentada por Fabricio es la tarjeta informativa de emergencia para los pacientes de HHT. Cada tarjeta, recoge los síntomas de la enfermedad, el tratamiento que recibe, el grupo sanguíneo y el médico a contactar. Se está estudiando la posibilidad de que pueda incluir en la tarjeta un dispositivo electrónico con información de imágenes sobre malformaciones arterio-venosas de cada paciente. Noruega estuvo representada por la presidenta y la secretaria de una asociación surgida en el año 2008, por iniciativa del gobierno. En sanidad se contactó con los pacientes de HHTregistrados en el hospital de Oslo para incentivarlos a formar un grupo de autoayuda. A partir de grupos de 250 pacientes, el gobierno noruego da 35.000 euros al año, para que se puedan constituir y mantener como asociaciones de pacientes. Este dinero debe usarse para informar sobre la enfermedad, dar consejos sobre la vida diaria, consejos en la práctica, tratamientos disponibles y mantenimiento de la asociación y su web. No hay cuotas oficiales en esta asociación, tan solo la simbólica de 7 euros al año, para aquellos miembros que deseen aportarla. La presidenta de la asociación noruega de HHT también está en la Junta Directiva del Comité de ER en Noruega. En las reuniones anuales participan también miembros de la asociación danesa y pacientes suecos. HHT Guatemala presentada por su presidenta, Dña Elizabeth Zabalza La asociación ha sido creada recientemente, hace un año, con el auspicio de la Fundación Española de la Beneficencia de Guatemala.

La Beneficiencia tiene un hospital privado, el hospital del Pilar. Este hospital se ha constituido como centro de atención de ER, teniendo la sede del sistema de información y orientación (SIO), habiendo firmado un convenio con la Fundación FEDER española.

El grupo de HHT el más fuerte que también tiene firmado un convenio de colaboración con la asociación española de HHT. Elizabeth menciona las necesidades de hacer campañas informativas para difundir la información sobre las ER, para ello necesitan a la prensa nacional.

Entre los objetivos:

-Conseguir tener una página web funcional, con fondos privados y de negocios locales

-Conseguir dinero para “comprar” sangre necesaria para las transfusiones porque no hay donaciones de sangre en Guatemala.

-Proporcionar ayuda psicológica a unas 10 familias que tienen HHT -Proporcionar asistencia médica gratuita a esas 10 familias de HHT, ya que no hay médicos especializados ni sistema de sanidad nacional.

La siguiente presentación corrió a cargo de Mrs Diana Lawson presidenta del grupo de autoayuda en HHT en UK fundado en 1985. Este grupo fue creado para hacer un registro de pacientes de HHT, gracias a una donación de una familia a Telethon para la HHT. La organización ha ayudado a la publicación de folletos informativos escritos por la Dra Claire Shovlin del centro de referencia de HHT en Londres.

Los folletos publicados son los siguientes: información general sobre la HHT, las malformaciones arteriovenosas pulmonares, las epistaxis, el embarazo y la HHT. Publican además una revista (Newsletter cada dos años). No existe cuota de socio, y la asociación funciona con las donaciones.

-La última representación en hablar fue Argentina. Si bien la fundación argentina de HHT no estuvo presente, el Dr Marcelo Martin Serra, del hospital italiano de HHT hizo presentación de la unidad de HHT recientemente creada y de la página web del hospital donde se observa la organización de un grupo multidisciplinario que atiende casos de HHT. Está en contacto con la Fundación Argentina de pacientes de HHT. La unidad de HHT coordinada por el Dr Serra como especialista en medicina interna, contará con la aprobación y respaldo de la HHT International Foundation tal y como mencionaron los representantes de la misma, Marianne Clancy y Bob Berkman.

La sesión terminó con el compromiso de todas las asociaciones de compartir los progresos y la evolución de cada una de las unidades, teniendo como objetivo primario los ensayos clínicos para encontrar terapias adecuadas. Cada uno de los miembros asistentes manifestó los aspectos positivos de la reunión y se acordó la iniciativa de que la reunión de las asociaciones sea ya una cita fija. en todos los congresos de HHT de ahora en adelante. Además se expresó el deseo de intentar poder reunirse una vez al año, aunque habría que buscar fondos.

El presidente de la asociación italiana ONLUS (Sur) se ha encargado de crear un sitio web común para todas las asociaciones, de manera que cada asociación, bajo el símbolo de su bandera, pueda colocar información, noticias y novedades. De este modo cualquier paciente que entre en la web podrá encontrar la información en su lenguaje.

Novedades en el manejo de las Epistaxis

  La sesión tuvo lugar el domingo 22 y fue especialmente intensa e interesante por ser las epistaxis el síntoma más común a los pacientes de HHT y el que disminuye su calidad de vida.

Destacó la presentación del Dr. Dario Moraís del Hospital Universitario de Valladolid, España por la novedad del método técnica de escleroterapia mediante el uso del etoxisclerol o polidocanol. El Dr Moraís describió una técnica que lleva desarrollando desde hace más de 10 años, habiendo realizado más de 300 inyecciones, sin tener ningún efecto negativo. La técnica se hace en la clínica, sin anestesia, y confiere mejorías entre 3 y 6 meses. A demanda del paciente, se repite cuantas veces sea necesario para mantener los sangrados en un nivel aceptable para la vida del paciente. La técnica despertó gran curiosidad y buena acogida, especialmente en los especialistas del centro de Yale, USA, en concreto el Dr Ross que desea poner en práctica la técnica en breve. Otro solución para epistaxis muy intensas es la técnica modificada de Young, que se practica en pacientes con grado de sangrado muy severo, y que da lugar a la desaparición total de los sangrados, por sutura de la mucosa nasal interna.

La Dra. Richer del centro médico de Connecticut, USA mostró datos de una serie de 16 casos donde no hubo ningún problema, habiendo solo pequeñas reaperturas en 2 pacientes, que se pueden volver a tratar. Destacaron dos presentaciones que usan coagulación con láser: una de ellas llevada a cabo por el Dr Claus Konnerth de Lippspringe (Alemania) que usa el láser con diodo 980nm para tratar telangiectasias en la cavidad oral y labios. La segunda corrió a cargo de la Dra Anette Kjeldsen del hospital Universitario de Odense (Dinamarca) que presentó la eficiencia del tratamiento de las epistaxis con láser en una serie de 30 pacientes. El tratamiento resultó efectivo en pacientes con epistaxis suave y moderada manteniendo su efecto durante 6 meses.

Manejo clínico de los pacientes de HHT

Fue la última sesión del congreso antes de la clausura oficial, y en ella se presentaron observaciones interesantes para la vida cotidiana de los pacientes HHT.

La Dra. C. Shovlin del Hammersmith de Londres UK explicó claramente como el embarazo en mujeres con HHT era un evento que no traía mayor riesgo, mientras que las pacientes estén controladas antes del embarazo, y hayan tenido un diagnóstico y tratamiento adecuado en el caso de existencia de fístulas. Las recomendaciones de la Dra Shovlin son de “no intervención durante el embarazo”, a no ser que sea una emergencia, y hacer “screening” tras el embarazo para monitorizar el posible crecimiento de las fístulas que estuvieran presentes antes del mismo.

Se recomienda “screening” para descartar la presencia de fístulas en médula espinal en toda mujer que quiera quedarse embarazada. Aún así como la incidencia de estas fístulas es muy baja, y sólo se podrían “pinchar” en el caso de una mala maniobra en la administración de la epidural, no hay riesgo en este tipo de anestesia, siempre y cuando el anestesista tenga experiencia.

La Dra Gussem del hospital de Manitota Winnipeg Canadá, demuestra en un estudio retrospectivo estadístico que los pacientes de HHT tienen una mayor probabilidad de padecer abscesos cerebrales, abscesos no cerebrales y de infecciones. El estudio es importante para reforzar la necesidad de profilaxis antibiótica en el caso de intervenciones menores en pacientes de HHT.

El Dr Li, del grupo del Dr Bob White en el centro de HHT de Yale (New Haven USA), demuestra la utilidad del test de ejercicio consistente en un paseo de 6 minutos y medición de las variables de presión de saturación de oxígeno, antes y después de este paseo, para monitorizar las fístulas pulmonares evitando de este modo la radiación inherente a las revisiones usando la tomografía computerizada, especialmente en niños.

Finalmente el el Dr Mason del grupo del hospital Hammersmith de Londres (UK) dirigido por laDra. Claire Shovlin, ha hecho un estudio restropectivo de pacientes de HHT conmás de 18.900 horas de vuelo registradas. No se han registrado sucesos graves como consecuencia de estos viajes que hagan pensar que no sea seguro volar en avión en pacientes de HHT, si bien es más seguro vuelos cortos que largos transatlánticos.

El único factor que es significativo es el aumento de las epistaxis (18%) en pacientes de HHT durante el vuelo. Antes de la clausura oficial del congreso, el Dr Henri Plauchu, de Lyon, Francia, ha pronunciado una conferencia de despedida con motivo de su jubilación. La conferencia ha tenido por título “Toda una carrera dedicada a la HHT”.

Ha recibido un diploma y una placa conmemorativa de manos de la Dra Marie Faughnan y de la Dra. Michelle Letarte en nombre de la HHT International Foundation.

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