HHT

Bases genéticas

El desarrollo de un adecuado sistema vascular compuesto por arterias, venas y capilares, es esencial para asegurar la supervivencia de todo individuo a través de sus funciones de distribución de oxígeno y nutrientes, recogida de desechos para eliminación, participación en la respuesta inflamatoria ante agresiones, reparación y mantenimiento de la homeostasis corporal, etc. Para hacernos una correcta idea de cuales son los mecanismos que dan lugar a la HHT necesitamos entender que significan los siguientes terminos: vasculogénesis, angiogénesis y remodelado vascular:

Vasculogénesis

Es el proceso de formación de los vasos sanguíneos a partir de células endoteliales progenitoras (angioblastos), las cuales migran y se fusionan con otras células endoteliales progenitoras y se diferencian en células endoteliales mientras forman nuevos vasos. Este proceso es fundamental en el desarrollo embrionario pero también se manifiesta en el adulto.

Angiogénesis

Es la generación de nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes, lo cual se puede lograr por una variedad de procesos diferentes incluyendo: brotes, intusección y elongación por proliferación endotelial o intercalado de células progenitoras endoteliales.

Remodelado vascular

El remodelado vascular es un proceso activo, habitualmente adaptativo frente a situaciones de inflamación, hipertensión arterial o necesidades de reparación, en el cual se modifica estructuralmente la pared vascular.

HHT

Tipos de HHT

Distintas mutaciones producen variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes. Hasta el momento se han identificado tres genes distintos cuyos alelos mutados son responsables de la HHT: Endoglina (ENG) situado en 9q3.3-q3.4 (21) y ALK-I localizado en 12q13 y el gen MADH-4 localizado en el cromosoma 18.

HHT1

La HHT tipo 1 es el resultado de la mutación del gen ENG, localizado en el cromosoma 9 (9q33-q34), que codifica la proteína endoglina, la cual tiene un papel clave en la vasculogénesis y en la diferenciación arterial y venosa en los embriones, así como en la angiogénesis y la neovascularización y remodelado en el adulto. El gen de la endoglina ENG está constituído por 15 exones (del 1 al 14, pero el exon 9 se divide en 9A y 9B), y codifica para una proteína que atraviesa la membrana de las células endoteliales (las células que forman la pared de los vasos sanguíneos) de 658 aminoácidos. Es una proteína auxiliar del complejo señalizador de TGF-ß, complejo de transmisión de señales del exterior al interior de las células. TGF-ß es una citoquina (un producto producido por las células) que señala a las células cuándo tienen que proliferar, moverse, formar vasos nuevos, morirse, o producir proteínas de membrana. Endoglina cumple además una función en la formación del esqueleto de la célula endotelial.

HHT2

La HHT tipo 2 es el resultado de la mutación del gen ACVRL119, localizado en el cromosoma 12 (12q11-q14) y que codifica la proteína ALK1, receptor implicado en la activación de la angiogénesis. El gen del receptor de activina tipo kinasa I (ALK-I) está constituído por 9 exones trasnscritos y un primer exon que no se transcribe. Codifica para una proteína que atraviesa también la membrana de las células endoteliales, y forma parte directa del complejo receptor de TGF-ß.

Existe una minoría de afectados que tienen la mutación en el gen MADH 4, localizado en el cromosoma 18, que presentan un síndrome combinado de HHT y poliposis juvenil hereditaria, con un alto riesgo de aparición de tumores malignos en el tracto gastrointestinal a edades precoces. Se han identificado otros dos locus, uno localizado en el cromosoma 523 y otro en el cromosoma 724, potencialmente implicados en la génesis de la enfermedad, aunque todavía no se han identificado los genes causantes.

Los pacientes con HHT1 parecen tener más riesgo de presentar malformaciones vasculares a nivel pulmonar y del SNC, mientras que los pacientes con HHT2 presentan mayor afectación a nivel hepático y gastrointestinal. En la base de datos internacional, la mutación ENG es más frecuente (61%) que la ACVRL1 (37%) y la SMAD4 (2%); sin embargo, en nuestro medio y en el área mediterránea en general es más frecuente la HHT2.

Mediante técnicas de transgénicos se han obtenido ratones deficientes para endoglina y activina. Los ratones deficientes en homocigosis mueren en el estado embrionario debido a anomalías vasculares. El modelo de ratón con una sóla copia de endoglina presenta un fenotipo similar al fenotipo de los enfermos de HHT. Actualmente se han publicado más de 160 mutaciones del gen de la endoglina principalmente mutaciones puntuales, pero también hay reordenaciones de tamaño mayor. Actualmente, no se puede hablar de que exista alguna de ellas que sea más frecuente que las otras. Un número similar de mutaciones del gen de activina se han descrito hasta ahora (de hecho unas pocas menos, 125).

Las mutaciones de estos dos genes actúan mediante un mecanismo de haploinsuficiencia, es decir los pacientes contienen un gen normal procedente de una copia (paterna o materna), y un gen mutado (bien endoglina o ALK1) que han heredado del otro progenitor. Como sólo la mitad de los genes tienen el mensaje correcto para producir endoglina o ALK1, habrá la mitad de endoglina o ALK1 que en la célula normal. Esa mitad no es suficiente para que la célula endotelial realice normalmente sus funciones, y como consecuencia se produce la enfermedad.

Otros tipos de mutaciones que dan lugar a síndromes similares a HHT, cuyos síntomas solapan con los de los dos tipos principales de HHT clásicamente conocidos, HHT1 y HHT2:

Además de mutaciones en el gen SMAD4/MADH4, que da lugar al síndrome combinado de poliposis juvenil y HHT (JPHT) responsable de un porcentaje de casos muy bajo menos del 2%. En los últimos años se han reconocido nuevas variantes de genes relacionados directamente o indirectamente con la vía de señalización canónica de TGF?/BMP9 como es el caso de:

Mutaciones en GDF2/BMP9, que da lugar al llamado síndrome de HHT-like (similar a HHT) o HHT5. Hasta el momento actual son muy pocos los pacientes diagnosticados tanto en España como a nivel mundial con mutaciones en este gen. Si bien los síntomas son similares a la HHT, hay una diferencia en cuanto al tamaño de las telangiectasias que suelen ser más grandes y redondeadas, que en el caso de las telangiectasias  típicas de HHT1, HHT2, o JPHT SMAD4. Este gen está directamente implicado en la vía canónica de señalización TGF?/BMP9.

En otros casos, las  mutaciones están en  genes relacionados indirectamente con la vía canónica de TGFbeta/BMP9. Estos casos dan lugar a síntomas muy similares a HHT, por mutaciones en los genes RASA1, y EPHB4 ó EPHB2 que dan lugar a un síndrome llamado CM-AVM (malformaciones capilares-malformaciones arteriovenosas). Estos genes deben analizarse en casos de sospecha clínica de HHT  por la sintomatología, pero en cuyos análisis genéticos no se encuentran mutaciones en los genes clásicos: Endoglina, ACVRL1/ALK1 y SMAD4/MADH.

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