Red Europea de Referencia en Enfermedades Vasculares Multisistémicas Raras – VASCERN
La Red VASCERN está integrada por 31 Centros de Referencia multidisciplinarios y altamente especializados, de 11 Estados miembros de la UE y de varias Organizaciones Europeas de Pacientes, con el objetivo común de mejorar la prestación de asistencia sanitaria a pacientes con enfermedades vasculares raras (aproximadamente 1,3 millones de personas afectadas). El Grupo de Trabajo HHT está formado por diferentes Centros de Referencia que colaboran desde la primera reunión internacional en 1996. Ver más.
QUÉ HACER Y QUÉ NO HACER
Recomendaciones de VASCERN ante pacientes con HHT
Estas recomendaciones se basan en las actuales fichas informativas francesas que han sido revisadas y ajustadas por los expertos del GT-HHT de VASCERN. La implementación de estas recomendaciones debe ir asociada a estrategias destinadas a sensibilizar a los pacientes sobre situaciones médicas en las que se requiere atención específica acerca de los síntomas relacionados y cómo actuar cuando éstos se producen.
No existe ningún medicamento que esté formalmente contraindicado.
No existe ningún medicamento que esté formalmente contraindicado.
Un absceso cerebral es una complicación clásica de la telangiectasia hemorrágica hereditaria. Está asociado al cortocircuito derecho izquierdo, secundario a malformaciones arteriovenosas pulmonares.
La insuficiencia cardíaca en la telangiectasia hemorrágica hereditaria puede estar relacionada con la evolución de las MAV hepáticas que pueden conllevar una sobrecarga cardíaca crónica: deben investigarse las hemodinámicas tanto hepáticas como cardíacas.
El tratamiento médico se adaptará a cada caso específico: tratamiento de la insuficiencia cardíaca, corrección de la anemia, tratamiento de la arritmia.
Siempre es necesario evitar las manipulaciones nasales (intubación nasal, aspiraciones, etc.) debido al riesgo significativo de desencadenar episodios de epistaxis, en ocasiones muy graves, vinculados a las telangiectasias de las mucosas.
Aparte del riesgo de sangrado relacionado con la presencia de telangiectasias en mucosas (nasal, gastrointestinal), no existen anomalías de coagulación asociadas con la telangiectasia hemorrágica hereditaria, ni riesgo de sangrado quirúrgico relacionado con esta patología.
Téngase en cuenta que el hecho de toser puede tolerarse peor que en otros pacientes debido al riesgo de hemoptisis por abrasión de la sonda.
Antes de cualquier intervención quirúrgica, siempre es necesario contraindicar las manipulaciones nasales (intubación nasal, aspiraciones, etc.) a causa del riesgo significativo de desencadenar episodios de epistaxis, en ocasiones muy graves, relacionados con las telangiectasias de las mucosas.
Aparte del riesgo de sangrado relacionado con la presencia de telangiectasias en mucosas (nasal, gastrointestinal), no existen anomalías de coagulación asociadas con la telangiectasia hemorrágica hereditaria ni riesgo de sangrado quirúrgico relacionado con esta patología.
TRATAMIENTO Y CUIDADOS
5 medidas clínicas recomendadas por VASCERN en el seguimiento de la HHT
El objetivo de estas cinco medidas es maximizar el número de pacientes que reciben una buena atención y a su vez, identificar profesionales de la salud con buenas prácticas en HHT. No constituyen un modelo de manejo en detalle de la HHT, pero son adecuadas para que todos los clínicos las conozcan y las implementen. Texto traducido por la Dra. Luisa Mª Botella Cubells. Ver documento original y referencias en inglés.
Al menos el 90% de los pacientes con diagnóstico definitivo de HHT serán sometidos a técnicas diagnósticas para la presencia de malformaciones pulmonares arteriovenosas (MAVPs)
Como se ha expuesto en otras referencias [18,19], todos los pacientes de HHT deberían tener acceso a un diagnóstico de MAVPs en su vida adulta. El despistaje diagnóstico y el manejo subsiguiente requieren de una interconsulta entre especialistas. La prueba diagnóstica debería repetirse después de los embarazos. Cuando se realiza el examen de la presencia de MAVPs en edad pediátrica, el examen deberá repetirse una vez el paciente es adulto.
Las MAVPs asociadas a HHT afectan aproximadamente al 50% de los pacientes con HHT, es decir a unos 40.000 europeos. Los datos europeos recientes sugieren que si no se tratan estas MAVPs, entre el 6-8% sufrirán un absceso cerebral (normalmente con consecuencias que ponen en peligro la vida del paciente o fatales [24-26]. Al menos entre un 10-12% tendrán un infarto cerebral isquémico, y el 1% de los embarazos darán lugar a la muerte de la madre. Los pacientes diagnosticados se pueden beneficiar de estrategias de reducción de los infartos por isquemia, especialmente mediante la embolización, terapia que ocluye las MAVPs [9,27, 28], de profilaxis antibiótica para prevenir abscesos cerebrales y viscerales a partir de una bacteriemia silente (véase medida 4), y el manejo de los embarazos irá asociado a una tasa de supervivencia significativamente más alta en el caso de una complicación que amenace la vida de la paciente [10].
Todos los pacientes adultos de HHT deberían pasar un test de detección de MAVPs. Sin embargo el umbral del 90% tiene en cuenta hechos tales como que no todos los pacientes de HHT eligen la opción de pasar un test de detección de MAVPs, y que también pueden existir circunstancias clínicas pertinentes que hacen un diagnóstico de MAVPs sea inadecuado en el momento de la revisión clínica. En general, la Medida Indicadora asegura que se tiene en cuenta la posibilidad de las MAVPs y se considera su despistaje para todos los pacientes de HHT, sea cual sea el patrón de presentación de la HHT.
Al menos el 90% de los pacientes con diagnóstico definitivo de HHT recibirán consejo por escrito sobre los sangrados nasales.
Los sangrados nasales (epistaxis) afectan a más del 90% de los pacientes de HHT. Pueden ser el primer síntoma de HHT, pero los pacientes pueden no considerarlo como importante, a menos que se les pregunte. Los sangrados de HHT a menudo ocurren a diario, duran muchos minutos e incluso horas. Apenas se tiene en cuenta que los sangrados nasales severos de HHT pueden dar lugar a compromiso hemodinámico y/o a fallo cardíaco crónico además de anemia ferropénica.
El historial de sangrados nasales debe ser evaluado para todos los pacientes de HHT. El umbral del 90% para consejo médico escrito, tiene en cuenta el hecho de que no todos los pacientes de HHT tienen sangrados en un momento determinado, aunque los puedan desarrollar en el futuro, y la información puede ser importante para otros miembros de la familia también afectados de HHT.
En conjunto, esa medida asegura que con independencia del patrón con que se presente la epistaxis en el paciente, ésta no va a pasar desapercibida y se va a proporcionar información práctica para reducir la severidad de la epistaxis y sus secuelas.
Al menos el 70% de los pacientes con diagnóstico definitivo de HHT tendrán determinaciones de hierro en sangre en cada consulta.
La deficiencia en hierro afecta a más del 60% de todos los pacientes de HHT (es decir más de 50.000 Europeos con HHT), y conduce a la anemia (con más probabilidad de que se necesiten transfusiones sanguíneas), malestar, déficits en sistema inmune, músculo esquelético y función tiroidea, parto prematuro, indicadores pobres de la madre y perinatales, así como desarrollo motor y cognitivo deficitario en los niños. En los pacientes de HHT, el déficit en hierro conduce a angina y a taquicardia, agrava el fallo cardíaco por alto gasto y se asocia con el tromboembolismo venoso (TEV) e infartos isquémicos.
Generalmente la anemia se define como niveles de hemoglobina bajos, y el déficit de hierro se confirma cuando la ferritina está por debajo de lo normal [29,30]. Sin embargo, tal y como se ha publicado [31], no todos los pacientes de HHT con déficit de hierro, tienen la hemoglobina baja, ya que muchos pacientes tienen hipoxemia debida a la presencia de malformaciones arteriovenosas pulmonares y necesitan niveles más altos de hemoglobina que los normales para compensar la baja saturación de oxígeno. Del mismo modo, un nivel normal o alto no excluye el déficit en hierro, ya que éste es un marcador de fase aguda y puede estar por debajo de lo normal, cuando el hierro en suero, el índice de saturación de transferrina e índices de glóbulos rojos como MCV, o MCH/MCHC demuestran cuadros de déficit de hierro [30].
El déficit de hierro normalmente es silente y el paciente no lo nota, hasta después de su corrección. Esta medida asegura que independientemente del patrón de presentación del paciente, la deficiencia en hierro se identifica de manera precoz, permitiendo su correcto tratamiento.
El 100% de los pacientes con MAVPs tendrán una prescripción escrita de tomar antibióticos antes de procedimientos dentales y quirúrgicos.
Esa medida se recomienda para reducir la tasa de abscesos cerebrales que ocurrían en un 6-8% de los casos que se refieren a los centros Europeos, normalmente dan lugar a una morbilidad sustancial, y a cargas para la sanidad [24,26]. A pesar de que la profilaxis antibiótica ha sido una recomendación desde hace tiempo para los pacientes con MAVPs, en 2017, solo 2/25 (8%), de los casos referidos de manera consecutiva a un centro del Reino Unido para la embolización de las MAVP tenían prescripción de profilaxis antibiótica.
La mayoría de los abscesos cerebrales en pacientes de HHT con malformaciones arteriovenosas pulmonares están causadas por microbios de la flora periodontal, que dan lugar a intervenciones bucodentales que normalmente dan lugar a bacteriemias transitorias, por ejemplo, antes de procedimientos invasivos no realizados en completa esterilidad como procedimientos dentales, endoscópicos y quirúrgicos. En la población general, las bacteriemias se resuelven en minutos en ausencia de un tratamiento antibiótico, pero se evitan o se resuelven antes con una administración antibiótica previa [32]. Un cuidado dental bueno es también importante.
La prescripción por escrito de profilaxis antibiótica para todos los pacientes con MAVPs es necesaria para advertir a todos los clínicos que los traten, de estar alerta y evitar el desarrollo de abscesos cerebrales [26].
El 100% de las pacientes de HHT embarazadas con MAVPs identificadas por TAC tendrán prescripción escrita sobre embarazo en HHT/ MAVPs.
Aunque la mayoría de los embarazos con presencia de MAVPs son normales, hay un 1% de riesgo de muerte de la madre durante el embarazo que se puede reducir si se tiene el suficiente conocimiento previo. El contenido preciso de las recomendaciones variarán dependiendo de los países y de los cuidados obstétricos, pero deben incluirse alertas ante síntomas de alarma que requieren un ingreso hospitalario inmediato como son hemoptisis y dificultades respiratorias agudas y repentinas. Se requiere profilaxis antibiótica en el parto, y el manejo de estos embarazos como de alto riesgo, lo que implica un cuidado multidisciplinar.
DECLARACIÓN DE CONSENSO SOBRE EL USO DE BEVACIZUMAB EN LA TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITARIA (HHT)
Elaborado por el Grupo de Trabajo de HHT de la Red de Referencia Europea para Enfermedades Vasculares Raras (VASCERN)
1. Introducción y contexto de la patología
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es una enfermedad vascular multisistémica que da lugar a telangiectasias (muco-)cutáneas y malformaciones arteriovenosas (MAV) viscerales, particularmente en el hígado, los pulmones y el cerebro. Basándose en una prevalencia estimada de 1 por cada 6,000 personas, se calcula que afecta aproximadamente a 85,000 ciudadanos europeos. Las variantes patogénicas en los genes implicados en la vía de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) 9/10, especialmente ENG, ACVRL1 y SMAD4, conducen a una angiogénesis anormal y a una marcada fragilidad vascular.
2. Diagnóstico y manifestaciones clínicas (Criterios de Curaçao)
La enfermedad puede diagnosticarse clínicamente utilizando los denominados Criterios de Curaçao. Un diagnóstico
definitivo de HHT se establece si el paciente cumple al menos tres de los siguientes cuatro criterios:
|
Criterio |
Descripción y Especificaciones Clínicas |
| 1. Sangrados nasales |
Epistaxis espontáneas y recurrentes |
|
2. Telangiectasias |
Múltiples telangiectasias mucocutáneas en |
|
3. Lesiones viscerales |
Presencia de malformaciones arteriovenosas |
|
4. Antecedentes familiares |
Un familiar de primer grado diagnosticado con HHT |
La epistaxis y las lesiones cutáneas constituyen las manifestaciones clínicas más frecuentes. Los sangrados recurrentes de la nariz o del tracto gastrointestinal pueden provocar una anemia grave por deficiencia de hierro y afectación visceral multisistémica, lo que contribuye sustancialmente a la morbilidad y mortalidad general de los pacientes.
3. Malformaciones Vasculares Hepáticas (MVH)
Las malformaciones vasculares hepáticas (MVH) se encuentran entre las manifestaciones viscerales más frecuentes de la HHT, presentándose en una proporción considerable de las personas afectadas, con especial relevancia en pacientes con mutaciones asociadas al gen ACVRL1. Estas MVH consisten en derivaciones (shunts) anormales entre la arteria hepática, la vena porta y las venas hepáticas, provocando alteraciones hemodinámicas complejas.
Mientras que muchos pacientes permanecen asintomáticos, la afectación hepática clínicamente significativa puede desencadenar insuficiencia cardíaca de gasto elevado, hipertensión portal, isquemia biliar, fibrosis hepática y, en casos infrecuentes, insuficiencia hepática grave. Debido a los sangrados recurrentes y/o a la afectación visceral
severa, la HHT puede ser una enfermedad potencialmente mortal, especialmente para los pacientes que no reciben un cribado adecuado y un tratamiento oportuno.
4. Opciones de tratamiento y rol del Bevacizumab.
En la actualidad no existe una cura definitiva para la HHT, por lo que el tratamiento médico se enfoca en el control sintomático y en la prevención de complicaciones secundarias. Las terapias estándar recomendadas para pacientes con sangrados recurrentes incluyen tratamientos tópicos hidratantes, ácido tranexámico por vía oral y terapias de ablación locales dirigidas a la nariz y al tracto gastrointestinal.
El abordaje de las MVH sintomáticas debe adaptarse individualmente al tipo de complicación hepática presentada. Sin embargo, según las recomendaciones de la Segunda Guía Internacional, la evidencia científica disponible sugiere que los pacientes con HHT que experimentan hemorragias graves y/o afectación hepática severa, y que resultan refractarios a las terapias convencionales descritas, experimentan una mejoría clínicamente significativa en sus síntomas mediante la administración de bevacizumab intravenoso. Dicha indicación y su correspondiente seguimiento deben ser evaluados por un centro médico experto en HHT.
5. Recomendaciones generales de la terapia sistémica con bevacizumab.
La administración sistémica de bevacizumab (un anticuerpo monoclonal que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF) debe seguir protocolos clínicos definidos y adaptados a las condiciones particulares de cada paciente. A continuación, se detallan las pautas recomendadas por el grupo de expertos:
|
Aspecto Clínico |
Pautas y Protocolo de Actuación Recomendado |
|
Dosificación de Inducción |
Frecuentemente se pauta una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada dos o tres semanas. Es obligatorio realizar una evaluación médica exhaustiva de los efectos secundarios potenciales después de cada dosis administrada. |
|
Terapia de Mantenimiento |
Tras la fase de inducción, el esquema de dosificación del tratamiento de mantenimiento debe ser evaluado individualmente (caso por caso), considerando la respuesta clínica y los parámetros farmacocinéticos si se dispone de ellos. |
|
Cirugías Mayores |
Se debe **suspender** el tratamiento con bevacizumab estrictamente **28 días antes** de cualquier cirugía mayor programada. Asimismo, no se debe reanudar la terapia hasta pasados al menos **28 días de la intervención**, previniendo así complicaciones asociadas a la cicatrización de heridas. |
6. Indicaciones clínicas de Bevacizumab sistémico en HHT
El consenso europeo de VASCERN establece dos indicaciones principales basadas en la evidencia médica
disponible:
• Sangrados graves: Bevacizumab demuestra una alta eficacia para tratar el sangrado gastrointestinal relacionado con la HHT y/o la epistaxis severa refractaria a los tratamientos locales estándar. Su uso es prioritario en pacientes que presentan anemia crónica grave que no se corrige a pesar de transfusiones repetitivas de sangre o hierro intravenoso.
• Malformaciones vasculares hepáticas severas: Se considera una opción terapéutica indicada para MVH graves cuando cursan con complicaciones de difícil manejo (como insuficiencia cardíaca de alto gasto o isquemia biliar) y resultan refractarias al tratamiento de soporte. Los equipos multidisciplinares de expertos pueden valorarlo como un puente transitorio o alternativa terapéutica en pacientes que no son candidatos viables para un trasplante hepático.
8. Artículos de Referencia de VASCERN y Literatura Científica
Artículos oficiales de VASCERN sugeridos para mayor información clínica:
Haahr PD, Kjeldsen AD, Fialla AD, Fargeton AE, Guilhem A, Buscarini E, Droege F, Manfredi G, Mager HJ, Saurin JC, Kjeldsen J, Hessels J, Post MC, Mandic R, Boerman S, Kasper-Virchow S, Möller S, Geisthoff U, Dupuis-Girod S. Availability, use, efficacy and safety of bevacizumab in European hereditary haemorrhagic telangiectasia centres. Br J Clin Pharmacol. 2026 Feb;92(2):535-544.
Dupuis-Girod S, Shovlin CL, Kjeldsen AD, Mager HJ, Sabba C, Droege F, Fargeton AE, Fialla AD, Gandolfi S, Hermann R, Lenato GM, Manfredi G, Post MC, Rennie C, Suppressa P, Sure U; ePag group; Buscarini E. European Reference Network for Rare Vascular Diseases (VASCERN):
When and how to use intravenous bevacizumab in Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (HHT)? Eur J Med Genet. 2022 Oct;65(10):104575.
Buscarini E, Botella LM, Geisthoff U, Kjeldsen AD, Mager HJ, Pagella F, Suppressa P, Zarrabeitia R, Dupuis-Girod S, Shovlin CL; VASCERN-HHT.
Safety of thalidomide and bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis. 2019 Feb 4;14(1):28.
Literatura científica complementaria citada en el consenso:
Bideau A, Plauchu H, Brunet G, Robert J. Epidemiological investigation of Rendu-Osler disease in France: its geographical distribution and prevalence. Population. 1989;44:3–22.
Kjeldsen AD, Vase P, Green A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a population-based study of prevalence and mortality in Danish patients. J Intern Med. 1999;245:31–9.
Donaldson JW, McKeever TM, Hall IP, Hubbard RB, Fogarty AW. The UK prevalence of hereditary haemorrhagic telangiectasia and its association with sex, socioeconomic status and region of residence. Thorax. 2014;69:161–7.
Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, Kjeldsen AD, Plauchu H. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-weber syndrome). Am J Med Genet. 2000;91:66–7.
Sabbà C, Pasculli G, Suppressa P, D’Ovidio F, Lenato GM, Resta F, Assennato G, Guanti G. Life expectancy in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. QJM. 2006 May;99(5):327-34.
Droege F, Thangavelu K, Stuck BA, Stang A, Lang S, Geisthoff U. Life expectancy and comorbidities in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Vasc Med. 2018 Aug;23(4):377-383.
Kjeldsen A, Aagaard KS, Tørring PM, Möller S, Green A. 20-year follow-up study of Danish HHT patients-survival and causes of death. Orphanet J Rare Dis. 2016 Nov 22;11(1):157.
de Gussem EM, Edwards CP, Hosman AE, Westermann CJ, Snijder RJ, Faughnan ME, Mager JJ. Life expectancy of parents with Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia. Orphanet J Rare Dis. 2016 Apr 22;11:46.
Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, Palda VA, Lang-Robertson K, Buscarini E, Deslandres E, Kasthuri RS, Lausman A, Poetker D, Ratjen F, Chesnutt MS, Clancy M, Whitehead KJ et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med. 2020 Dec 15;173(12):989-1001.
Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, Marion D, Guillot E, Decullier E, Roux A, Carette MF et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA. 2012 Mar 7;307(9):948-55.
Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, Albitar HA, Almodallal YA et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica. 2021 Aug 1;106(8):2161-2169.
INVESTIGACIÓN
Hazte socio para apoyar la investigación sobre HHT
Desde 2005 trabajamos dar visibilidad a la enfermedad, fomentar la detección precoz, mejorar la calidad de vida de enfermos y familiares y sobre todo, apoyar las diferentes lineas de investigación existentes en España.
Esta Asociación no recibe financiación pública y se mantiene únicamente mediante las cuotas de sus socios y pequeños donativos. Junta directiva, socios e investigadores, colaboran de forma totalmente altruista, compatibilizando esta labor con sus respectivas ocupaciones.
1
Posibles enfermos en España (1:5000 habitantes)
1
Pacientes en tratamiento con etoxisclerol
1
Socios actuales HHT España
Necesitamos tu colaboración
¿ALGUNA DUDA?
Te llamamos
Desde HHT España podemos guiarte en el proceso, pero es fundamental que tengas claro que la información facilitada por los colaboradores voluntarios de la Asociación HHT España es meramente orientativa y no supone en ningún caso un diagnóstico o recomendación de tratamiento. Todo el proceso clínico debe ser supervisado por tu médico.
Rellena este formulario y nos pondremos en contacto contigo en cuanto nos sea posible.
- No se atenderá ninguna consulta que no esté directamente relacionada con la enfermedad HHT y su tratamiento.
- Sólo se realizarán llamadas a números de teléfono españoles. El resto de consultas internacionales se intentarán responder vía email.
- Tu consulta es muy importante para nosotros e intentaremos siempre ponernos en contacto contigo a la mayor brevedad posible, pero si la respuesta se demora, ten en cuenta que la atención se realiza por colaboradores voluntarios en sus ratos libres.
Asociación HHT España es el Responsable del tratamiento de los datos personales del Usuario y le informa de que estos datos se tratarán de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (UE) 2016/679, de 27 de abril (GDPR), y la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre (LOPDGDD), por lo que se le facilita la siguiente información del tratamiento: Fines y legitimación del tratamiento: mantener una relación comercial (por interés legítimo del responsable, art. 6.1.f GDPR) y envío de comunicaciones de productos o servicios (con el consentimiento del interesado, art. 6.1.a GDPR). Criterios de conservación de los datos: se conservarán durante no más tiempo del necesario para mantener el fin del tratamiento o existan prescripciones legales que dictaminen su custodia y cuando ya no sea necesario para ello, se suprimirán con medidas de seguridad adecuadas para garantizar la anonimización de los datos o la destrucción total de los mismos. Comunicación de los datos: no se comunicarán los datos a terceros, salvo obligación legal. Derechos que asisten al Usuario: 1 - Derecho a retirar el consentimiento en cualquier momento. 2- Derecho de acceso, rectificación, portabilidad y supresión de sus datos, y de limitación u oposición a su tratamiento. 3- Derecho a presentar una reclamación ante la Autoridad de control (www.aepd.es) si considera que el tratamiento no se ajusta a la normativa vigente. Datos de contacto para ejercer sus derechos: Asociación HHT España. Ramiro de Maeztu, 9 - 28040 Madrid (Madrid). E-mail: info@asociacionhht.org. Datos de contacto del delegado de protección de datos: CONSULTING NORMATIVO, SL, Calle Iván Martínez, 8, 28690 Brunete - info@consultingnormativo.es.