TRAYECTORIA

Historia del desarrollo clínico y científico de la enfermedad en España

El Dr. Carmelo Bernabéu, Profesor de investigación del Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid, perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas, ha trabajado en la estructura y función del gen endoglina y de genes del sistema de señalización de TGF-ß desde principios de los años 90. Estos genes se encuentran entre los genes mutados en la enfermedad de Rendu-Osler-Weber o HHT (telangiectasia hemorrágica hereditaria). En particular, endoglina, cuya mutación da lugar a la HHT tipo 1, y ALK-1 gen cuya mutación da lugar a la HHT tipo 2.

Desde el año 2003, en el laboratorio del Dr. Bernabéu, se inician estudios en biomedicina, encaminados al diagnóstico, estudios de bases moleculares, tratamiento y terapias para pacientes de HHT. A partir de ese momento y en laboratorios vecinos, han coexistido dos líneas de trabajo. Una línea de investigación básica sobre el estudio de estructura y función de endoglina (gen cuya mutación es responsable de la HHT1) y en general del sistema de señalización de TGF-ß (en el que ALK1 es un receptor clave, cuya mutación da lugar a la HHT2). La otra línea de trabajo está relacionada directamente con estudios biomédicos de HHT en colaboración con el Hospital Sierrallana, Torrelavega (Santander).

Asimismo tanto los científicos de los dos laboratorios del Centro de Investigaciones Biológicas, como el Dr. José Ramón Ramírez, Vicedirector del Hospital Gómez Ulla de Madrid, el Dr. Francisco Sanz Rodríguez, profesor titular de la Universidad Autónoma de Madrid y el equipo de clínicos de Sierrallana: Dr. Roberto Zarrabeitia, Dr. Alfonso Pérez del Molino y Dr. Carmelo Morales, están reconocidos por el Instituto de Salud Carlos III, como centro virtual de investigación en red de enfermedades raras, grupo CIBERER número 707.

ESTADO ACTUAL

Las investigaciones actuales en HHT van encaminadas a:

  • Colaborar al diagnóstico genético de la enfermedad con el laboratorio de Genética Médica del Hospital de Valdecilla (Santander).
  • Ensayos de cuantificación en plasma de proteínas que se encuentren en concentraciones diferentes en pacientes de HHT con respecto a la población no HHT, para buscar técnicas alternativas y más rápidas de diagnóstico molecular. Estas proteínas además podrían servir como dianas terapéuticas para un posible tratamiento de pacientes de HHT.
  • Cultivo in vitro de células endoteliales circulantes de sangre periférica obtenidas de los pacientes y de controles normales. Las células endoteliales son las que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos y son las células en las que fundamentalmente se manifiesta la enfermedad. Esta última técnica constituye una novedad desarrollada en el laboratorio del CIB, capaz de aislar los pocos precursores endoteliales que circulan y diferenciarlos “in vitro” a células endoteliales maduras. El estudio de estos cultivos permite además una comprensión del funcionamiento fisiológico de la célula endotelial HHT
  • Ensayos de posibles terapias celulares en ratones que pudieran ser aplicables en un futuro a pacientes.
  • Ensayos farmacológicos de productos que por diversas razones pudieran funcionar en el tratamiento de la HHT. Estos ensayos se realizan “in vitro” en cultivos celulares.
  • Estudio de los efectos que pudiera tener la HHT sobre el sistema inmune, ya que tanto endoglina como ALK1 son moléculas que se expresan en macrófagos y linfocitos, es decir, células de la serie blanca sanguínea, destinadas a la defensa frente a infecciones.

El personal científico a cargo de desarrollar estos proyectos, se distribuye de la siguiente forma:

Laboratorio 109 del CIB, dedicado al estudio biomédico y fisiológico de la HHT

  • Dra. Luisa-María Botella, científica titular del CSIC, investigadora responsable del laboratorio e investigadora principal del estudio «Diagnostico genético de telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT): el genoma de HHT «. Ver más.
  • Luisa Ojeda, licenciada en biología y bioquímica, que realiza su tesis doctoral en terapias celulares de HHT en un modelo de ratón y en las implicaciones de la HHT en el sistema inmune.
  • Virginia Albiñana, licenciada en biología, que realiza su tesis doctoral en ensayos farmacológicos en células endoteliales para encontrar productos con posibles efectos terapéuticos en HHT.
  • Nieves García-Tejedor, licenciada en biología y tecnología de alimentos, técnico del laboratorio y colaboradora con la asociación de HHT en la presentación de solicitudes para subvencionar la Asociación.

Además es de destacar la colaboración del Dr. Francisco Sanz Rodríguez, profesor titular de la Universidad Autónoma, experto en citometría de flujo y de microscopia confocal.

Mención especial merece la Dra. África Fernández-López, que empezó a trabajar en estudios de diagnóstico molecular de HHT a finales del año 2002, y que ha sido la primera científica que se ha doctorado en España con una tesis en HHT. Actualmente África se encuentra como científica postdoctoral en el prestigioso centro del “Memorial Sloan Kettering Cancer Center” de Nueva York, donde ha empezado una nueva etapa de investigación, esta vez en cáncer.

Laboratorio 108 del CIB, dedicado al estudio de la funcionalidad de endoglina y del sistema de señalización de TGF-ß

  • Dr. Carmelo Bernabéu, profesor del CSIC e investigador principal del laboratorio.
  • Dr. Francisco Javier Blanco, doctor en biología, que actualmente estudia la estructura y función de endoglina, de sus formas alternativas de procesado y de su forma soluble.
  • Eva Garrido Martín, licenciada en farmacia y bioquímica, que desarrolla su tesis doctoral en la regulación de la expresión de ALK1, implicado en HHT2, y que tiene una relación muy estrecha con el laboratorio 109, así como con la Asociación de HHT.
  • Ana Cristina Valbuena, licenciada en biología que estudia la proteína Akt y endoglina soluble.
  • Carmen Langa, licenciada en biología, técnico del laboratorio 108.

Además se cuenta con la colaboración del Dr. José Ramón Ramírez, patólogo del Hospital Central de la defensa.

Nueva línea de investigación sobre HHT en Granada

El Dr. Francisco Javier Blanco López, licenciado en Bioquímica por la Universidad de Granada y doctor en Inmunología por la Universidad Complutense de Madrid, ha comenzado a investigar sobre la telangiectasia hemorrágica hereditaria en el laboratorio que dirige en la Universidad de Medicina de Granada, donde dirigirá, como investigador principal, el análisis de unos nuevos marcadores de HHT y su estudio funcional.

El proyecto que va a desarrollar en la Universidad de Granada va a tratar sobre el análisis de moléculas de RNA no codificantes, ncRNA, presentes en exosomas asociados a la HHT, tanto en su valor diagnóstico, funcional y terapéutico. Los exosomas son unas pequeñas vesículas recientemente descubiertas presentes en todos los fluidos corporales, y que están cargados, entre otras moléculas, de estos ncRNA. Estos exosomas constituyen una vía de comunicación intercelular, ya que tienen la peculiaridad de ser producidos en un tejido concreto, como por ejemplo las células que componen un vaso sanguíneo (endotelio, músculo liso, etc.), viajar por el torrente circulatorio y poder ser recogidos por otros tejidos cercanos o bien distantes. Allí, estos exosomas liberan su carga y ésta ejerce su función reguladora de la expresión génica. Es un proceso recientemente descubierto y que está suponiendo un gran avance en la investigación biomédica, principalmente debido a que:

  1. Constituye un nuevo proceso de regulación epigenética.
  2. Porque analizando la carga de estos exosomas se puede establecer un patrón diferencial entre condiciones fisiológicas, como pacientes e individuos no afectados.
  3. Y porque una vez conocido este patrón, se podría corregir farmacológicamente.

A modo de resumen, el Dr. Blanco pretende establecer un patrón de expresión diferencial de ncRNA exosomales que permita caracterizar la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria con valor clínico, incluso eventualmente que permita discernir entre HHT1 y HHT2, tanto como biomarcadores de esta patología como nuevas dianas terapéuticas. Asímismo, también persigue esclarecer el papel de estos ncRNA exosomales en las bases moleculares de la HHT.

INVESTIGACIÓN

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