La Asociación HHT España ha participado en la 15ª Conferencia Científica Internacional que ha organizado CUREHHT en Mandelieu – Francia del 15 al 19 de Octubre de 2024.
La Asociación ha apoyado a los equipos de investigadores y clínicos españoles que han presentado sus avances en el campo de la HHT : CIB -CSIC, Hospital Fundación de Alcorcón, Hospital de Bellvitge, Hospital Ramón y Cajal de Madrid y la Universidad de Salamanca
En la inauguración tuvimos un encuentro para saludar y compartir impresiones con el Dr. Carmelo Bernabeu, investigador de la endoglina y la HHT y con el equipo de investigadores y médicos españoles que asisten.
La participación de un total de 357 especialistas en HHT de todo el mundo nos da esperanza de que el proceso en la investigación será cada vez mayor para que en un futuro no muy lejano puedan encontrar fármacos o procedimientos genéticos en los que nuestra enfermedad se erradique o que mejore nuestra calidad de vida.
Formamos parte de la delegación europea de asociaciones de HHT formada por los países de Francia, Irlanda, Noruega, Suiza, Alemania, Países Bajos, Suecia, Italia y Dinamarca.
En cuanto a la participación española de los equipos anteriormente expuestos hemos de destacar la exposición de diversos posters, así como del video demostrativo para el tratamiento de las epistaxis nasales aportado por la Dr. Teresa Conde y la Dra. Sol Marcos.
Video exposición sobre la escleroterapia
Así mismo dos jóvenes investigadores españoles han sido becados para asistir a la conferencia internacional de HHT por su trabajo y presentación de póster: Laura Lorente Herráiz del CIB y Bernat Villanueva del Hospital de Bellvitge. ¡La Asociación ha estado apoyando su trabajo.!. Todo ello quedan expuestos en el álbum de fotos al final de esta publicación y en apartado de galería de multimedia de nuestra web
A CONTINUACIÓN ALGUNOS CONTENIDOS A DESTACAR DESARROLLADOS EN LAS JORNADAS
1.EFECTOS DE TRATAMIENTOS EN HHT
Charla Plenaria: Presentación de una nueva estrategia en la raíz de la causa de la HHT por Erik Duhaine de Diagonal Therapeutics
Diagonal es una compañía farmacéutica creada en 2022, en Boston, con 18 investigadores y expertos en negocios. Han creado un anticuerpo artificial que une a modo de pinza un receptor de la familia de TGFbeta tipo II y un receptor tipo I para asegurar la estabilidad y la señalización del complejo en la membrana, aunque el receptor tipo I (ALK1) o endoglina falten o sean defectivos. El anticuerpo escogido se une a ALK1 y BMPRII recapitulando tras su unión la señalización. Lo han probado en un modelo murino de malformaciones arteriovenosas usando el silenciamiento de BMP9 y BMP10. El tratamiento previene la aparición de malformaciones arteriovenosas en el modelo de retina de ratón, pero también es capaz de disminuir o normalizar las malformaciones una vez establecidas. Han conseguido resultados de prevención de las malformaciones arteriovenosas pélvicas en ratones donde falta endoglina .
Están estudiando parámetros medibles objetivos para poderlos usar en un futuro ensayo clínico: entrevistas grabadas a pacientes, usarían una aplicación para registrar los sangrados nasales y también se usarían los niveles de anemia, el hierro y la necesidad de transfusiones sanguíneas. Como colaboradores científicos tienen a los investigadores americanos Philippe Marambaud y Paul Oh, entre otros.
Aún no hay ensayo clínico, ni reclutamiento en marcha, es una presentación de una nueva estrategia terapéutica.
Charla Plenaria: Reposicionamiento exitoso en un síndrome de sobrecrecimiento (No es una charla de HHT). Presentada por Guillaume Canaud, profesor de medicina traslacional del Hospital Necker des Enfants Malades
El profesor Guillaume relata cómo es posible partiendo de un reposicionamiento exitoso con un paciente pediátrico con síndrome de sobrecrecimiento (enfermedad rara que no tiene que ver con HHT), llegar a la designación huérfana. La base de estos síndromes es la señalización aumentada de la ruta de la PIK3CA-AKT que lleva al crecimiento, aumento de metabolismo y proliferación celular. Un ejemplo claro es el síndrome de CLOVES. Estos síndromes se llaman en general PROS abreviatura inglesa de (PI·Kinasa Related Overgrowth Syndrome). Nos cuenta como en algunos casos la inhibición de mTOR por rapamicina es un modo de tratar estos síndromes. Además en muchos tipos de cáncer se produce la señalización aumentada de PIK3A-AKT .
Hay una serie de inhibidores además de la rapamicina que han sido desarrollados por las distintas compañías farmacéuticas para terapias de cáncer. En concreto se refiere a uno de estos inhibidores, el ALPELISIB de Novartis, que se usa para tratar el cáncer de mama.
El profesor empezó tratando un paciente pediátrico de PROS, con ALPELISIB, consiguiendo un uso compasivo, puesto que el niño hubiera fallecido en pocos meses. Debido al éxito obtenido con este caso, el profesor obtuvo la autorización para tratar a otros 17 pacientes con el mismo compuesto y los resultados fueron publicados en un artículo. Novartis diseñó como continuación un ensayo clínico con 57 pacientes en 2019 para obtener la indicación huérfana para el ALPELISIB, que medía la eficacia del tratamiento después de 6 meses de tratamiento. Los buenos resultados de este ensayo han conseguido que la FDA haya aprobado el reposicionamiento del ALPELISIB para el síndrome de PROS.
La ponencia es un ejemplo de reposicionamiento terapéutico exitoso, partiendo de un paciente y extendiendo el uso a más pacientes, y publicando los resultados, se puede lograr la autorización de un medicamento para el uso de un síndrome.
Presentaciones orales cortas:
-La Dra. Sophie Dupuis Girod, nos habla de resultados usando bevacizumab/Avastin intravenoso en Francia entre 2011 y 2023. Resume 15 años de tratamiento en la red francesa de centros de experiencia (20 ) y los resultados están depositados en la base nacional francesa CIROCO. En general , los resultados han sido buenos, y se han divido en un grupo con sangrado severo, otro grupo de alto gasto cardíaco y otro grupo que padece de ambos. Los resultados del éxito en el sangrado severo, tienen en cuenta en la reducción de las transfusiones, el aumento del nivel de hemoglobina, que se normaliza en la mayoría de los pacientes. También el alto gasto cardíaco se reduce. De 244 pacientes tratados, ha habido 27 defunciones a lo largo de estos años. El efecto adverso más frecuente es el dolor articular.
Si hay discontinuidad en el tratamiento, cuando se vuelve a retomar por necesidad hay que empezar con la frecuencia y dosis de la fase inicial o de inducción.
Algunos consejos son que si la eficacia disminuye durante el tratamiento, se debe medir la cantidad del fármaco presente en plasma de los pacientes. Saber las concentraciones del Bevacizumab en el plasma mejora el conocimiento para ajustar la dosis.
-Tacrolimus a dosis bajas para la epistaxis en Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria: Fase II de un ensayo clínico abierto. Presentado por Marie Faughan.
El ensayo se hizo con tacrolimus oral, dosis bajas no inmunosupresoras (entre 2 y 5 ng) en el hospital de Toronto. Se realizó un seguimiento de 3 meses a los pacientes a los que luego se les trató durante 6 meses.
Se usó como medida de sangrado, el sangrado acumulativo de cada semana (PROCB) contabilizado por cada paciente, medido en minutos y anotado en un diario del paciente. Cada 2 semanas el PROCB de cada paciente era recogido por el investigador. Además se recogieron variables como el Epistaxis Severity Score (ESS), la hemoglobina, el recuento de glóbulos rojos y las infusiones de hierro necesarias, así como los efectos adversos. Como resultado se obtuvo una disminución del PROCB de 15.9 minutos, una disminución del ESS de 1.28 y los niveles de hemoglobina mejoraron. No hubo efectos adversos graves.
Sirolimus a dosis que se usan normalmente como inhibidor de mTOR para la epistaxis en HHT: un ensayo clínico fase II abierto. Presentado por Negar Bagheri.
Se realizó con 10 pacientes y el análisis se realizó como el de tacrolimus sin embargo no hubo una disminución significativa del PROCB, y en 4 de los 10 pacientes se observaron infecciones en el tracto respiratorio superior.
-Eficacia y seguridad de terapia antifibrinolítica continua a largo plazo en pacientes con HHT, presentado por el Dr Raj Kasthuri.
Se presenta un estudio retrospectivo del resultado del tratamiento de manera continuada de tranexámico . Se demuestra una bajada del ESS, un aumento de la hemoglobina y efectos adversos menores. En más de 100 pacientes tan solo se observa 1 caso de tromboembolismo venoso profundo. Se concluye que la terapia antifibrinolítica es más efectiva si se usa de manera continua (entre 1 y 2 g al día) y que no tiene efectos protrombóticos.
-Como fin de la sesión de tratamientos se expuso una actualización del progreso del ensayo fase II/III aleatorizado, placebo vs control y doble ciego, para evaluar los efectos de baja dosis de pazopanib en HHT para el estudio de la epistaxis y anemia. El estudio fue presentado por el Dr Jim Gossage.
El pazopanib es un inhibidor de los tres receptores de VEGF y del receptor de PDGF alpha y Beta así como del c-kit. Ya hay precedentes de ensayos con dosis entre 25-300mg con pazopanib en 2019 con 7 pacientes y en 2022 con 13 pacientes. Este último fue un doble ciego aleatorizado, en pacientes con epistaxis severa y anemia (<10) con resultados positivos.
En el presente ensayo, se medirán los niveles de pazopanib en sangre cada 12 semanas. Como objetivo primario se medirá la ferritina cada 3 semanas, el número de infusiones de hierro y las transfusiones que se necesiten. Aún está en fase de reclutamiento. Algunos pacientes han mostrado una mejoría impresionante pero no se sabe aún si están tomando pazopanib o placebo.
2. RESULTADOS DE ENSAYOS CLÍNICOS CON NUEVOS FÁRMACOS
En la sesión del Viernes 18 de Octubre, se presentaron los resultados de tres ensayos clínicos con 3 nuevos tratamientos: pomalidomida, Vad 044 y Nintedanib.
–El ensayo PATH-HHT es un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, donde el tratamiento es de la Pomalidomida vs placebo, promovido por CureHHT, presentado por el Dr Keith McGrae, y cuyos resultados han sido publicados recientemente en el New England Journal of Medicine, demostrando que reduce la epistaxis, aumenta la hemoglobina y aumenta la calidad de vida con pocos efectos adversos. Podría ser un candidato para ser un tratamiento para HHT en 2026. Los efectos son comparables al Avastin/Bevacizumab. La Pomalidomida sería la versión mejorada de la talidomida, sin el efecto adverso de neuropatía periférica. No se sabe exactamente el mecanismo de acción.
–El ensayo del Vad044 fue presentado por el Dr Hans Jurgen Magen. Se trata de un nuevo inhibidor alostérico de AKT para el tratamiento de HHT. Este ensayo ha sido patrocinado por la empresa Vadderis. La prueba de concepto se ha realizado con dos dosis de VAD044: 30 y 40 mg, una vez al día, durante 3 meses. Se ha medido la epistaxis, la hemoglobina y la calidad de vida. La epistaxis se ha seguido mediante una aplicación digital. Un total de 75 pacientes, de diversos países europeos, incluyendo España (Hospitales de Bellvitge y Ramón y Cajal) fueron aleatorizados quedando las ramas finalmente con 25 pacientes tratados con placebo, 18 con dosis de 30 mg y 26 pacientes con dosis de 40 mg.
Se han detectado muy pocos efectos adversos: hiperglucemia en 2 casos y lo más normal fue la urticaria cutánea.
No hay diferencia significativa en ESS entre los 30 y 40 mg, aunque se observa una diferencia significativa de 1.6 puntos en ESS con respecto a placebo.
El 62% de los pacientes tratados con 40 mg de VAD044 están mucho mejor. Incluso se observa una regresión de las telangiectasias cutáneas tras 12 meses. El aumento de la calidad de vida a esta dosis de 40 mg es estadísticamente significativo.
En palabras de Hans Jurgen Mager es el tratamiento que mejor ha funcionado de los que él ha usado hasta ahora, aunque es pronto todavía para extraer conclusiones.
-Oral Nintedanib y epistaxis en HHT. Ensayo clínico EPICURE. Ensayo nacional, fase II(en Francia) multicéntrico aleatorizado, y doble ciego. Presentado por Ruben Hermann,
El ensayo está subvencionado por Boehringer Ingelheim y por una beca del ministerio concedida a la red nacional francesa de hospitales de HHT.
El nintedanib es un inhibidor de la tirosina kinasa como lo es el pazopanib. Se ha usado en el ensayo en 2 tomas orales de 150 mg al día, durante 12 semanas. Se perseguía una disminución de más del 50% en la duración de la epistaxis. Se aleatorizaron 60 pacientes, 30 para placebo y 30 para nintedanib. El tipo predominante entre los pacientes participantes era HHT2. Los resultados son prometedores en la disminución de la duración y frecuencia de epistaxis, así como en niveles de hemoglobina, sin que se llegue a la diferencia estadísticamente significativas entre nintedanib y placebo en ESS y calidad de vida medida por SF36. Parece que el efecto adverso más común, es la diarrea, controlable, pero que hace discontinuar el tratamiento en algunos pacientes.
3. PONENCIA ORAL SOBRE USO DEL HIERRO ENDOVENOSO.
Hanny Al-Samkari, MD.
Escasa adherencia a las directrices internacionales para el hierro intravenoso en pacientes estadounidenses con telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Objetivo: La anemia ferropénica (AF) afecta a la mayoría de los pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT). Las directrices de la HHT recomiendan el tratamiento con infusiones de hierro intravenoso (IVI) en pacientes con anemia grave y en aquellos en los que el hierro oral no se tolera bien. Las directrices recomiendan la reposición en pacientes deficientes con 1000 mg o más de hierro elemental y desaconsejan el uso de carboximaltosa férrica (CMF), debido al riesgo de hipofosfatemia resultado del tratamiento que se ha observado hasta en un 75% de los pacientes que reciben esta formulación. El uso repetido de CMF puede provocar osteomalacia y fracturas patológicas. Este estudio evaluó la utilización de IVI en pacientes con HHT.
Métodos: Un análisis retrospectivo de datos incluyó a pacientes con Anemia por déficit de hierro y HHT que recibieron tratamiento IVI entre el 1 de enero de 2016 y el 31 de agosto de 2023, con la primera infusión IVI como fecha índice. Se evaluaron los productos IVI aprobados en EE. UU. La adherencia se definió como haber recibido ?1.000 mg de IVI durante 6 semanas.
Resultados de USA: Se identificaron 2876 pacientes con HHT. El cumplimiento del tratamiento IVI fue del 61,9% en general y para cada producto intravenoso, se desglosan los resultados.
[Nota: Lo que significan los porcentajes es cuántos pacientes a los que se les recetó cada producto, se lo pusieron. Por ejemplo, el más recetado fue casualmente el Ferinyect que es el que no se recomienda poner y de 1104 pacientes a los que se les recetó, se lo pusieron 892]Cosmofer: Dextrano de hierro (166/251; 66,1%)
Venofer: Sacarosa férrica (267/811; 32,9%)
Gluconato férrico de sodio (12/157; 7,6%)
Monoferro: derisomaltosa férrica (14/14; 100,0%)
Ferinyect CMF (carboximaltosa férrica, 892/1104; 80,8%),
Ferumoxitol (430/539; 79,8%).
Conclusiones: Casi el 40% de los pacientes recibieron menos IVI elemental del recomendado [nota:(porque no se pusieron el hierro que se les recetaba)]. Resulta alarmante que la CMF (Ferinyect) se utilizara con mayor frecuencia a pesar de las advertencias de las directrices y de las pruebas publicadas sobre la hipofosfatemia inducida por la CMF. La adherencia de EE.UU. a las recomendaciones de las directrices para la terapia IVI parece pobre, poniendo a un gran número de pacientes en riesgo de terapia inadecuada y complicaciones hipofosfatémicas.
Autora del resumen: Dra María Luisa Botella Cubells
Ilustración de los diversos momentos de las jornadas mediante álbum de fotos