En los últimos meses nos han sido formuladas numerosas preguntas acerca de los aspectos relacionados con el embarazo en mujeres afectadas de HHT. Ante un tema tan interesante, la gran variedad de cuestiones planteadas, el difícil acceso a la información y en ocasiones el acceso a información errónea, hemos creído necesario preguntar a nuestros expertos para que nos ilustrasen al respecto.
El Dr. Riera, jefe de la unidad THH del Hospital universitario de Bellvitge, con una experiencia actual de más de 30 mujeres que han tenido hijos durante el seguimiento en la Unidad THH, nos responde que todos los pacientes tienen que ser bien atendidos y evaluados, en especial las mujeres jóvenes, para que estén en la mejor situación cínica en el caso de querer tener hijos. Con un screening previo, tratamiento de la sintomatologia necesaria, y con un buen control ginecológico conjunto, no han tenido NINGÚN problema. La mayoría de pacientes han presentado leve aumento de las epistaxis. De hecho, la practica totalidad de complicaciones descritas (muy infrecuentes a su vez), son en pacientes sin screening previo de la enfermedad e incluso sin diagnostico de ella.El parto debe ser lo menos forzoso posible. En su opinión, lo de hacer una RNM de la columna para la anestesia epidural, carece de todo sentido y fundamento, pues en un estudio sobre 92 mujeres en Canadá no reportó ninguna complicación. En resumen, tener estudiadas y tratadas previamente al embarazo a las mujeres jóvenes con HHT y con un control estricto por ginecología, no debería de acontecer ningún episodio adverso. También es preceptivo ofrecer a las familias la posibilidad de acceder al diagnostico genético pre-implantacional, sobre lo cual el Dr. Ferrando del instituto IVI nos ilustro ámpliamente en la Asamblea de Bilbao, contando en la actualidad con numerosos casos de niños nacidos libres de la enfermedad. Y sobretodo, no negarle ni hacerle coger miedo a tener un hijo a ninguna futura madre con HHT, que haya sido evaluada y tratada correctamente previo al embarazo.
En la Revista internacional de Salud de la Mujer se ha publicado recientemente una revisión sobre este tema realizado por los doctores Omar Bari y Philip R. Cohen, de la Universidad de Medicina de San Diego en California, atendiendo a 4 estudios realizados en Estados Unidos, Inglaterra y Canadá, sobre el que hemos realizado la siguiente traducción.
La telangiectasia hemorrágica hereditaria y el embarazo: los posibles eventos adversos y los resultados del embarazo.
Abstracto:
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es un trastorno autosómico dominante con una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 5.000 individuos. La fisiopatología de esta enfermedad se centra en la falta de lechos capilares entre las arteriolas y vénulas, lo que lleva al contacto directo entre estos vasos. Esto se traduce en la presencia de telangiectasias en lugares característicos como la cara, los dedos, la boca y la mucosa nasal. Las malformaciones arteriovenosas viscerales (MAV) también se observan en muchos pacientes. Estas se ven más comúnmente en el cerebro, el tracto gastrointestinal y pulmones. Las malformaciones arteriovenosas hepáticas (MAVh) están presentes en muchos pacientes con HHT, aunque estos individuos están generalmente asintomáticos; sin embargo, las MAVh pueden dar lugar a complicaciones graves, tales como insuficiencia cardiaca de alto gasto cardiaco.
El diagnóstico de HHT se establece sobre el cumplimiento de tres de los cuatro criterios de Curaçao:
- La historia familiar de la enfermedad
- Telangiectasias mucocutáneas
- Episodios espontáneos y recurrentes de epistaxis
- Malformaciones arteriovenosas
La gestión de la enfermedad debe guiarse por las directrices de consenso internacional y por las malformaciones arteriovenosas específicas y objetivas de los pacientes.
El pronóstico es bueno, aunque con frecuencia pueden aparecer complicaciones graves, incluyendo hemorragias y embolia paradójica.
Agentes terapéuticos novedosos se están explorando en ensayos clínicos como el bevacizumab y pazopanib que inhiben la angiogénesis, mientras que la talidomida refuerza la maduración de los vasos sanguíneos.
El embarazo en pacientes con HHT se considera de alto riesgo. La mayoría de los embarazos transcurren normalmente pero se han reportado complicaciones graves en algunas mujeres con HHT como:
- Insuficiencia cardíaca
- Hemorragia intracraneal
- Hemorragia pulmonar
- Accidente cerebrovascular
Tales complicaciones se presentan con mayor frecuencia en el segundo y tercer trimestre de gestación cuando los cambios maternos tales como la vasodilatación periférica y aumento del gasto cardíaco están en máximos.
La concienciación en la necesidad del diagnóstico de HHT se ha asociado con mejores resultados en el embarazo, además de la revisión de las pautas de manejo de pacientes con HHT embarazadas.
Introducción
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia variable que se caracteriza por malformaciones arteriovenosas (MAV). Las pequeñas malformaciones arteriovenosas, conocidas como telangiectasias se manifiestan en la mucosa bucal, cara, dedos, mucosa gastrointestinal, labios, mucosa nasal y lengua. Las grandes malformaciones, que se pueden extender hasta varios centímetros de diámetro, se presentan más comúnmente en cerebro, pulmón e hígado.
La investigación genética ha revelado muchas mutaciones asociadas con HHT. Todas ellas han sido implicadas en la via de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF ?). Los defectos genéticos subyacentes han dado lugar a la clasificación de las cinco variantes de HHT:
- HHT tipo 1 que se debe a mutaciones en el gen endoglina.
- HHT tipo 2 que se debe a mutaciones en el gen del receptor de activina tipo Kinasa-1 (ALK-1)
- SMAD4
- HHT tipo 3, ligada mutaciones en el locus 5q31.3-q32.
- HHT tipo 4, asociada con mutaciones en la ubicación 7p14.
- HHT tipo 5, asociada con mutaciones en BMP9, que es un TGFß ligando superfamilia de ALK-1.
Varios cientos de mutaciones en HHT-1 y HHT-2 representan aproximadamente el 90% de los casos de HHT. La mutación SMAD4 representa un 2%. No se han identificado los genes específicos asociados con HHT tipo 3 y 4.
Las características clásicas de la HHT son compartidas entre las diferentes variantes, si bien las anomalías vasculares específicas pueden estar asociadas con genotipos particulares. Por ejemplo, la HHT tipo 1, que parece predominar en América y el norte de Europa, está asociada más frecuentemente con MAV pulmonares y cerebrales, mientras que la HHT tipo 2, se da con más frecuencia en países mediterráneos con mayor frecuencia de MAV hepáticas.
Historia
La HHT tiene sus raíces en el siglo XIX, cuando el médico francés Louis Marie Rendu presentó a un paciente con anemia, epistaxis recurrente y telangiectasias cutáneas; él hipotetizó que esta condición era hereditaria ya que el padre del paciente tenía antecedentes de melena recurrente. En 1901, el médico de origen canadiense Sir Willian Osler presentó tres casos con múltiples lesiones vasculares y epistaxis recurrentes; también sospechaba un vínculo hereditario debido a los antecedentes familiares en estos casos. En 1907, el médico Inglés Frederick Parkes Weber informó de una mujer con múltiples lesiones muco-cutáneas, cuyos hijos también estaban afectados. Posteriormente, esta enfermedad se denominó síndrome de Rendu-Osler-Weber. No fue hasta 1909 cuando se estableció en la Universidad Johns Hopkins el término de telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT).
Epidemiologia
La prevalencia de la HHT está con toda probabilidad subestimada, ya que el fenotipo es variable, incluso dentro de una misma familia. La más alta prevalencia se da en Las Antillas Holandesas, donde 1 de cada 1.331 personas mayores de 12 años están diagnosticadas. La prevalencia mundial se estima que oscila entre 1/5.000 a 1/8.000 individuos.
Patogénesis
La fisiopatología de HHT se centra en la incapacidad de conectar adecuadamente las arteriolas y las vénulas, de modo que entran en contacto directo sin un lecho capilar intermedio. En teoría, la incapacidad para reclutar células de músculo liso durante la angiogénesis puede ser un factor contribuyente. Esta hipótesis es defendible ya que las mutaciones conocidas implicadas en HHT afectan a la vía de señalización de TGF-? asociada a la angiogénesis.
Criterios de diagnóstico
Los criterios de consenso de diagnóstico, conocidos como los Criterios de Curaçao, se establecieron en el año 2000. Estos cuatro criterios son:
- Tener antecedentes familiares en primer grado con HHT
- Tener telangiectasias mucocutáneas en lugares característicos como dedos y labios.
- Padecer epistaxis recidivantes y espontáneas
- Tener MAV en órganos internos
El diagnóstico es definitivo si se cumplen tres criterios, posible si se cumplen dos y poco probable si se tienen menos de dos. Los criterios se usan mejor en adultos. La falta de criterios adecuados para cumplir con el diagnóstico de HHT en un niño puede ser engañosa ya que los síntomas de HHT surgen gradualmente.
Las manifestaciones cutáneas
Las manifestaciones cutáneas en HHT son variables y suelen presentarse entre los10 y los 30 años, después de los episodios iniciales de epistaxis. Las telangiectasias pueden presentarse en cara, dedos (Figura 1), lengua (Figura 2), labios (Figura 3) y lechos ungüeales; a menudo se presentan como lesiones rosadas o rojas del tamaño de una cabeza de alfiler, o como lesiones púrpuras más grandes. Las telangiectasias se blanquean con la presión y el color regresa cuando se libera la presión; esto las distingue de las petequias y los angiomas. Las lesiones pueden sangrar en ocasiones con apenas rozarlas debido a su proximidad a la superficie de la piel y también a causa de sus tortuosos vasos. Las telangiectasias aumentan notablemente en número a medida que los pacientes envejecen.
Manifestaciones sistémicas
La HHT puede provocar MAV en numerosos órganos: se han observado afectación cerebral, intestinal, pulmonar, nasal y de la médula espinal. La epistaxis suele ser el primer síntoma inicial y entre el 50% y el 95% de los pacientes desarrollan hemorragias nasales antes de los 20 años. La gravedad de las hemorragias nasales aumenta con el tiempo pudiendo provocar anemia. Es muy importante reconocer que las epistaxis pueden ser graves y potencialmente mortales.
Las MAV pulmonares se desarrollan entre el 15% y el 50% de los pacientes y generalmente suelen estar asintomáticos. Las MAV pulmonares provocan una derivación de derecha-izquierda, que causa una serie de posibles síntomas, como disnea, hipoxia e hipertensión pulmonar. Además, las MAV pulmonares pueden provocar embolias sépticas o no sépticas paradójicas. Se han observado abscesos cerebrales, espinales o sistémicos, secundarios a émbolos sépticos, en pacientes con MAV pulmonares.
La afectación del sistema nervioso central suele ser secundaria a la embolia paradójica de las MAV pulmonares; los trombos pueden provocar apoplejía o ataque isquémico transitorio. Sin embargo, algunos pacientes sufren complicaciones de MAV cerebrales. El riesgo de hemorragia de la MAV del sistema nervioso central es bajo. Un estudio encontró que el riesgo de hemorragia secundaria a malformaciones vasculares cerebrales relacionadas con HHT fue de 0,27% -0,46% por año en comparación con un riesgo de 2% -4% por año para las MAV esporádicas del sistema nervioso central.
La afectación gastrointestinal también es común. El estómago y el intestino delgado son los más comúnmente afectados. Entre el quince y el 45% de los pacientes con HHT desarrollan alguna hemorragia gastrointestinal durante su vida, generalmente después de los 50 años de edad. Se ha demostrado que la afectación hepática es frecuente en pacientes con HHT, sin embargo, solo el 10% de los pacientes con MAV hepáticas son sintomáticos. Los pacientes con afectación hepática pueden presentar disfunción biliar y / o hipertensión portal. Es importante reconocer que una complicación grave asociada con las MAV hepáticas es una insuficiencia cardíaca de alto gasto cardiaco. Para reducir la resistencia vascular sistémica, los pacientes desarrollan un gasto cardíaco alto secundario al metabolismo del sodio y el agua, que activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El aumento del gasto cardíaco se desvía desproporcionadamente a través de las MAV hepáticas, lo que finalmente conduce a la insuficiencia cardíaca.
Pautas de consenso
En 2011, surgieron pautas de consenso internacional para HHT.
Las epistaxis que son los síntomas más frecuentes y afectan significativamente la calidad de vida. Como tratamiento inicial para evitar las epistaxis, la mucosa nasal debe de estar bien hidratada o lubrificada. En epistaxis más severas se puede considerar la escleroterapia, septodermoplastia, laser e incluso la oclusión nasal.
Todos los pacientes deben someterse a exámenes de detección de MAV pulmonares. La ecocardiografía con contraste transtorácica es la prueba preferible para el cribado. Si se descubre una MAV de mayor a 3 mm de diámetro, se recomienda la embolización de la misma. Los bebés con sospecha de HHT se les debería de realizar una resonancia magnética cerebral (RNM) sin contraste, dentro de los primeros 6 meses de vida para detectar posibles MAV cerebrales, aunque esto genera cierta controversia. Los adultos también deben de realizarse la RNM con contraste para detectar posibles MAV cerebrales. El abordaje de las posibles malformaciones del sistema nervioso central debe decidirse caso por caso. En caso de no ser detectadas, no es necesario repetir la prueba.
Para evaluar la afectación gastrointestinal, se recomienda un hemograma anual para determinar el nivel de hemoglobina en todos los pacientes mayores de 35 años, debiéndose considerar una endoscopia superior si la anemia del paciente es desproporcionada con respecto a sus epistaxis.
Las pruebas hepáticas no son de rutina y deben realizarse solo cuando los pacientes presentan síntomas o si se encuentran pruebas anormales de la función hepática. Si se descubre una MAV hepática y el paciente es sintomático, debe ser manejado médicamente; si los pacientes no responden a la terapia y empeoran progresivamente, las opciones terapéuticas invasivas como la embolización transarterial o el trasplante de hígado pueden estar justificadas.
Terapias con medicamentos
Por el momento no hay ningún medicamento específico para HHT. Sin embargo, se están investigando nuevas opciones terapéuticas como por ejemplo la talidomida. Este fármaco aumenta el reclutamiento de pericitos que pueden mejorar la formación de un nuevo vaso sanguíneo.
Otro enfoque para la gestión de HHT apunta a la angiogénesis. El Bevacizumab (Avastin) es un inhibidor de la angiogénesis que bloquea el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Un reciente ensayo controlado y aleatorio, evaluó el efecto del spray nasal de bevacizumab sobre las epistaxis en pacientes con HHT, no pudiéndose demostrar una reducción de las epistaxis durante los 3 meses siguientes al final del tratamiento en comparación con el placebo. De forma similar, otro ensayo aleatorizado controlado no reveló diferencias significativas en la frecuencia de epistaxis entre pacientes tratados con bevacizumab intranasal tópico, estriol, ácido tranexámico o placebo.
El pazopanib es otro inhibidor de VEGF que también se está explorando para el tratamiento de HHT. El fármaco se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase II para determinar si hay alguna reducción en la epistaxis y la anemia en comparación con el placebo.
Dos medicamentos adicionales, ambos moduladores de receptores de estrógenos selectivos, se usan para el tratamiento del HHT, particularmente fuera de los Estados Unidos. El raloxifeno fue designado como medicamento huérfano en 2010 por la Agencia Europea de Medicamento y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. El Bazedoxifeno se estableció como medicamento huérfano para HHT en 2014 solo por la Agencia Europea del Medicamento. Se cree que estos dos medicamentos reducen el sangrado al ayudar a compensar la haploinsuficiencia de las proteínas implicadas en la vía de señalización del TGF-? en las células endoteliales.
HHT y embarazo
El embarazo en pacientes con HHT se considera de alto riesgo. Esto se debe a la posibilidad de complicaciones potencialmente mortales. Sin embargo, la mayoría de los embarazos proceden sin problemas.
Posibles complicaciones en los últimos trimestres del embarazo.
Las mujeres con HHT parecen ser las más vulnerables a complicaciones en el segundo y tercer trimestres debido a las adaptaciones fisiológicas que ocurren durante el embarazo. Durante los últimos trimestres, la resistencia vascular periférica disminuye. Además, el gasto cardíaco aumenta casi un 50% hacia el final del segundo trimestre. Estos cambios fisiológicos pueden exacerbar las lesiones de derivaciones vasculares anómalas existentes. Por ejemplo, se puede dar una insuficiencia cardíaca de alto gasto cardiaco secundaria a MAV hepáticas.
Estudios realizados en mujeres con HHT embarazadas.
Hasta la fecha, cuatro estudios han evaluado los resultados del embarazo en HHT.
Estudio 1
El primer estudio fue de una evaluación retrospectiva publicada en 1967. Cuarenta mujeres estadounidenses con HHT de una clínica de otorrinolaringología se compararon con 80 controles; los sujetos fueron agrupados por edad, raza, religión, sexo, y fuente de la atención médica. Las tasas de aborto espontáneo y resultados anormales no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Estudio 2
El segundo estudio, que fue publicado en 1995, fue una serie retrospectiva de 161 embarazos en 47 mujeres británicas con HHT. Al igual que en el estudio de 1967, no se observó un aumento de abortos involuntarios en comparación con la tasa de aborto involuntario en el Reino Unido en general. Sin embargo en los pacientes con malformaciones arteriovenosas pulmonares había aumentado el riesgo de complicaciones; hubo seis casos de deterioro de la MAV pulmonar, tres accidentes cerebrovasculares, y dos muertes maternas por hemorragia de la MAV pulmonar.
Estudio 3
El tercer estudio siguió a 262 embarazos en 111 mujeres británicas con HHT junto con 222 embarazos en 86 familiares de primer grado afectados por HHT entre 1999 y 2005. Este fue un estudio de cohortes con componentes prospectivos y retrospectivos. El 74% de los pacientes no tenían un diagnóstico establecido de HHT en el momento de su embarazo. Aunque la mayoría de los embarazos procedieron normalmente, 13 pacientes sufrieron eventos potencialmente mortales durante el embarazo: un infarto de miocardio, seis hemorragias arteriovenosas aórticas y seis accidentes cerebrovasculares. Aunque todas las mujeres habían gozado de buena salud antes del embarazo, cinco de ellas murieron. El conocimiento y la sensibilización previa de los pacientes que tenían un diagnóstico de HHT, se asoció con una mayor supervivencia.
Estudio 4
El estudio más reciente fue una serie de casos retrospectivos de 244 embarazos en 87 mujeres canadienses con HHT, entre 1997 y 2007. Hubo graves complicaciones en el 13% de las mujeres que incluyeron: una insuficiencia cardíaca, cinco pacientes con hemotórax, trombosis venosa profunda en una, embolia pulmonar en una, infarto de miocardio en una, isquemia miocárdica en una y hemorragia intracraneal en una paciente. Todas estas complicaciones se produjeron en pacientes que no habían sido sometidos a cribaje o tratamiento para MAV antes del embarazo. En este estudio también se observó que los pacientes experimentaron episodios más frecuentes de epistaxis y el desarrollo de nuevas telangiectasias durante el embarazo.
Comparación de los estudios
Los estudios publicados que evaluaron los resultados del embarazo en HHT se realizaron en Norteamérica y Reino Unido. Los cuatro estudios fueron retrospectivos, aunque el tercer estudio tuvo un componente prospectivo. Los primeros dos estudios observaron que no hubo incremento de abortos espontáneos en mujeres con HHT, lo que implica que el feto se desarrolla normalmente en mujeres embarazadas con HHT. Sin embargo, las posibles complicaciones de la enfermedad parecen representar un grave riesgo para la madre. Los tres estudios más recientes enfatizan que las mujeres embarazadas con HHT podrían sufrir complicaciones potencialmente mortales. El tercer estudio, que incluyó el mayor número de embarazos, señaló que la conciencia del diagnóstico de HHT era importante ya que se asoció con una mayor supervivencia. El cuarto estudio mostró que las complicaciones graves solo ocurrieron en aquellas mujeres que no fueron evaluadas o tratadas por MAV subyacentes. Todos estos estudios fueron útiles para establecer recomendaciones para el manejo del embarazo en pacientes con HHT.
Recomendaciones.
Todas las mujeres con HHT que estén considerando quedarse embarazadas deben someterse a exámen para detectar posibles MAV pulmonares y evitar posibles complicaciones como apoplejía y hemorragias pulmonares. Si se detectasen MAV pulmonares, se deben de someter a tratamiento antes de la concepción. Sin embargo, si las mujeres ya están embarazadas y se descubre que tienen MAV pulmonares asintomáticas, no deben tratarse durante el embarazo. También deben hacerse una resonancia magnética de columna vertebral para descartar MAV espinales, ya que esto entrañaría riesgo en la anestesia regional. Si se tienen antecedentes familiares de hemorragia cerebral o síntomas en el sistema nervioso central, se recomienda una resonancia magnética cerebral. Si cualquier mujer embarazada con HHT presenta hemoptisis o disnea repentina se recomienda la hospitalización urgente. Para todas las mujeres embarazadas con HHT, se recomienda la profilaxis antibiótica durante el parto. Además, se recomienda evitar una etapa de parto prolongada en pacientes HHT en los que no se ha excluido la MAV cerebral.
Resumen
La mayoría de los embarazos en mujeres con HHT no tienen ninguna complicación. Pero el embarazo es de alto riesgo debido a la posibilidad de graves complicaciones que amenazan la vida. Por lo tanto, las mujeres con HHT deben de ser informadas y aconsejadas adecuadamente sobre los infrecuentes pero graves riesgos que comporta tener esta enfermedad sobre el hecho de estar embarazada. Además, es importante que estos pacientes sean controlados adecuadamente. Se ha relacionado un mayor grado de supervivencia en aquellas madres que tiene un conocimiento previo de la enfermedad y están concienciadas de ello.
Conclusión
La HHT es una rara afección autosómica dominante que puede ser difícil de diagnosticar, que se presenta con telangiectasias en localizaciones características así como con MAV más grandes en órganos internos. Los médicos deben conocer esta enfermedad y su manejo adecuado.
La HHT debe ser gestionada según las pautas de consenso internacional. Las mujeres con HHT que planifican un embarazo deben ser advertidas de que los riesgos son poco frecuentes pero muy graves. Una atención obstétrica adecuada y el conocimiento previo de la enfermedad se asocian con buenos resultados del embarazo.
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