Historia del desarrollo clínico y científico de la enfermedad en España
Desde el año 2003, en el laboratorio del Dr. Bernabéu, se iniciaron estudios en biomedicina, encaminados al diagnóstico, estudios de bases moleculares, tratamiento y terapias para pacientes de HHT. En colaboración con el laboratorio de la Dra Luisa-Maria Botella, ambos en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) Margarita Salas del CSIC, en Madrid. Desde ese momento han coexistido dos líneas de investigación científica en Madrid: una línea de investigación básica sobre el estudio de estructura y función de endoglina (gen cuya mutación es responsable de la HHT1) y en general del sistema de señalización de TGF-ß (en el que ALK1 es un receptor clave, cuya mutación da lugar a la HHT2) y una línea más dirigida a la parte clínica de diagnóstico genético, bases moleculares de la enfermedad de HHT y búsqueda de terapias la HHT que comenzó con el Hospital de Sierrallana (Torrelavega), donde surgió la primera unidad de HHT en España, reconocido por la Fundación Americana de HHT como centro de excelencia.
La unidad de Sierrallana era multidisciplinar coordinada por el Dr. Roberto Zarrabeitia Puente, de Medicina Interna y que contaba con la participación inicial del Dr. Alfonso Pérez del Molino también de Medicina Interna. Además el Dr. Carmelo Morales era el otorrino especializado. El hospital de Sierrallana se coordinó con el hospital de Valdecilla (Santander) desde 2005, con el departamento de radiología intervencionista y posteriormente en el 2008 con el departamento de Genética Clínica.
El equipo científico del CIB, laboratorios de los Drs Bernabéu y Botella, junto con el Dr. Francisco Sanz Rodríguez, profesor titular de la Universidad Autónoma de Madrid y con el equipo médico de Sierrallana/Valdecilla fue designado como unidad CIBERER 707 (Centros de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), en el 2006, por el Instituto de Salud Carlos III. Esta unidad permanece actualmente activa, siendo su responsable La Dra. Luisa-María Botella, y sus investigadores: el Dr. Carmelo Bernabéu (profesor emérito del CSIC), la Dra. Virginia Albiñana, Dr Angel Cuesta (profesor titular de la Facultad de Farmacia de la UCM, Lucia Recio (técnica superior de laboratorio) y Laura-María Lorente, contratada predoctoral del CIBERER, realizando actualmente su tesis doctoral en HHT.
En la investigación biomédica molecular de la HHT, merece mención, Dra. África Fernández-López, que empezó a trabajar en estudios de diagnóstico molecular de HHT a finales del año 2002 y que ha sido la primera científica que se doctoró en España con una tesis en HHT en Febrero del 2007.
En el año 2011, se forma una nueva unidad de referencia para HHT en el Hospital de Bellvitge (Barcelona), dirigido desde un principio por el Dr Antoni Riera (especialista en Medicina Interna) y el Dr Francisco Cruellas (especialista Otorrino). Esta unidad ha ido creciendo en pacientes y en su equipo multidisciplinar, llegando a ser actualmente el centro de referencia de HHT de Cataluña.
En el año 2014, y ante las perspectivas de que la unidad de Sierrallana/Valdecilla, no iba a continuar como unidad de referencia de HHT para toda España (por cuestiones políticas), el Dr Roberto Zarrabeitia creó la red española de médicos especialistas de HHT de medicina interna, para extender y promover el conocimiento de HHT en el territorio español.
A partir de ese momento, la unidad de Sierrallana/Valdecilla, pasó a atender únicamente pacientes de Cantabria. No obstante, el conocimiento acumulado por sus especialistas los sigue haciendo referentes a nivel nacional e internacional de HHT, con los que se mantiene contacto a través de la asociación, los pacientes y los investigadores.
Fruto de los contactos derivados de la red de medicina interna creada por el doctor Roberto Zarrabeitia, tenemos actualmente diversos hospitales/unidades departamentales, que tienen experiencia en atención de pacientes de HHT en España.
Entre éstos cabe destacar:
–La unidad de HHT del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, que surgió con el Dr José Luis Patier, y que actualmente está coordinada por los especialistas en HHT de la unidad de enfermedades minoritarias de medicina interna: Dr. Vicente Gómez del Olmo, Dr Adrián Vitteri y la asesoría del Dr José Luis Patier. El hospital Ramón y Cajal cuenta con un equipo multidisciplinar al que se une la unidad de Radiología Intervencionista, Otorrino, Dermatología, y Cardiología. Ha sido reconocido en el 2024 como centro de experiencia en HHT en la Comunidad de Madrid.
–El Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, que empezó su relación con la asociación de HHT en el año 2013, destacando la unidad de Otorrino, con la Dra. Sol Marcos, referente en escleroterapia a nivel nacional e internacional y la unidad de Medicina Interna de la que es responsable el doctor Daniel López. Estas dos unidades han sido reconocidas como unidades de experiencia en HHT en la Comunidad de Madrid en 2024.
El Hospital Universitario de la Paz de Madrid, donde la unidad de Ginecología y Obstetricia, ha sido reconocida como unidad de experiencia en HHT en la comunidad de Madrid en 2024
–La unidad de HHT del Hospital Materno-Infantil de las Palmas de Gran Canaria, que funciona como un centro de referencia en Gran Canaria bajo la dirección de Medicina Interna Dra Ana Ojeda.
–El Hospital de Cruces de Bilbao, cuya unidad multidisciplinar de HHT está coordinada por la Dra Nuria López Oslé de Medicina Interna.
–El Hospital Universitario de Salamanca, coordinado por la Dra de Medicina Interna María Luisa Pérez García que colabora muy activamente con la investigación en la Facultad de Medicina dirigida por los Drs Miguel Pericacho y Alicia Rodríguez Barbero.
–El Hospital Universitario la Fé de Valencia, unidad de minoritarias.
Gracias a la red inicial de médicos de Medicina Interna establecida por el Dr Roberto Zarrabeitia y el impulso de la asociación de HHT España, se van apoyando y fomentando a médicos en diversos hospitales de toda España que tratan pacientes de HHT
ESTADO ACTUAL
Las investigaciones actuales en HHT van encaminadas a:
- Diagnóstico genético de la enfermedad usando las modernas técnicas de secuenciación de exomas, complementadas con la secuenciación Sanger, y las nuevas técnicas de genómica (análisis del genoma en su conjunto) y transcriptómica (análisis de la parte del genoma que se expresa como RNA y proteína. Búsqueda de biomarcadores de la enfermedad como alternativas más rápidas de diagnóstico molecular. Estas proteínas además pueden servir como dianas terapéuticas para un posible tratamiento de pacientes de HHT. Estos estudios se desarrollan en el CIB de Madrid bajo la responsabilidad de la Dra. Luisa-María Botella y con la participación de la Dra.Virginia Albiñana, la técnico ayudante de laboratorio Lucía Recio, y la doctoranda Laura-María Lorente. Además, en el hospital de Bellvitge, se ha realizado una tesis doctoral descubriendo la adrenomedulina como nuevo biomarcador de pacientes de HHT.
- Diagnóstico de la HHT mediante el uso de moléculas de RNA no codificantes (ncRNA ), presentes en exosomas asociados a la HHT, tanto en su valor diagnóstico, funcional y terapéutico. Los exosomas son unas pequeñas vesículas presentes en todos los fluidos corporales, y que están cargados, entre otras moléculas, de estos ncRNA. Estos exosomas constituyen una vía de comunicación intercelular, así como un modelo experimental de diagnóstico diferencial entre HHT1 y HHT2. La investigación se realiza por el laboratorio que dirige el Dr Francisco Javier Blanco en la Universidad de Granada facultad de Medicina que realizó su tesis en el CIB en el contexto de la HHT dirigida por el Dr Carmelo Bernabéu, y mantiene una colaboración activa con el Centro de Investigaciones Biológicas.
- Cultivo in vitro de células endoteliales circulantes de sangre periférica obtenidas de los pacientes y de controles normales. Las células endoteliales son las que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos y son las células en las que fundamentalmente se manifiesta la enfermedad. Esta última técnica constituye una técnica desarrollada en el laboratorio del CIB, capaz de aislar los pocos precursores endoteliales que circulan y diferenciarlos “in vitro” a células endoteliales maduras. El estudio de estos cultivos permite además una comprensión del funcionamiento fisiológico de la célula endotelial HHT. Los experimentos se realizan en el CIB, bajo la responsabilidad de la Dra. Luisa-María Botella y con la participación de la Dra.Virginia Albiñana, la técnico ayudante de laboratorio Lucía Recio, y la doctoranda Laura-María Lorente. Como colaborador externo al CIB, el Dr Angel Cuesta de la UCM de Madrid, participa también ayudando en experimentos y aportando ideas.
- Además se cultivan células endoteliales a partir de microbiopsias, realizadas por “punch” de las telangiectasias en el Hospital de Bellvitge, donde el Dr Riera dirige proyectos de investigación de HHT.
- Ensayos fisiológicos de la enfermedad en modelos de ratones, así como ensayos de terapias celulares en ratones que pudieran ser aplicables en un futuro a pacientes. Esta línea se desarrolla fundamentalmente en Salamanca, bajo la dirección de los Drs Miguel Pericacho, y Alicia Rodríguez Barbero.
- Ensayos farmacológicos de productos que por diversas razones pudieran funcionar en el tratamiento de la HHT. Estos ensayos se realizan “in vitro” en cultivos celulares y se han buscado medicamentos ya existentes en el uso clínico, pero para otro tipo de enfermedades más comunes en la población general, que se ha venido desarrollando desde el año 2010 en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid por el equipo ya mencionado, y que ha dado lugar a la designación de 3 medicamentos huérfanos que pudieran ser usados para la HHT, siendo fármacos que van dirigidos a otras patologías en la población general.
- Ensayos clínicos con nuevos fármacos que se realizan en pacientes y en los que los hospitales españoles de referencia, colaboran con las farmacéuticas en los Hospitales de Bellvitge, Ramón y Cajal, Hospital de Alcorcón y Hospital de Sierrallana/Valdecilla (IDIVAL).
INVESTIGACIÓN
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Posibles enfermos en España (1:5000 habitantes)
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Pacientes en tratamiento con etoxisclerol
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