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TELEANGIECTASIA HEMORRÀGICA HEREDITARIA (HHT)  Y EMBARAZO

TELEANGIECTASIA HEMORRÀGICA HEREDITARIA (HHT)  Y EMBARAZO

Olivier Dupuis1,2, Laura Delagrange3 y Sophie Dupuis-Girod3,4 *

Artículo publicado en ORPHANET JOURNAL RARE DISEASES.

Traducido: Asociación HHT España

RESUMEN ANTECEDENTES:

la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) es un trastorno vascular genético predominantemente heredado que tiene una prevalencia de 1: 5000 a 1: 8000, y que se caracteriza por epistaxis recurrente, telangiectasia cutánea y malformaciones arteriovenosas (MAV) que afectan muchos órganos, incluidos los pulmones, el tracto gastrointestinal, el hígado y el sistema nervioso central.

El objetivo aquí era llevar a cabo una revisión de la literatura sobre complicaciones de HHT durante el embarazo para guiar las decisiones de manejo.

se realizó una revisión de la literatura para analizar todas las publicaciones sobre complicaciones que ocurrieron durante el embarazo en mujeres con HHT. Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed / Medline y Scopus. Luego se describieron las complicaciones observadas en las mujeres con HHT durante el embarazo. Los autores identificaron 5 series de casos y 31 informes de casos que describen la evolución de 1577 embarazos en 630 mujeres con HHT. La tasa general de mortalidad materna descrita en la serie de casos se estimó en el 1,0% de los embarazos en la serie de casos y se produjeron 2 muertes maternas en 31 informes de casos de embarazo. Se produjeron complicaciones maternas graves en el 2,7 al 6,8% de los embarazos en la serie de casos. Las complicaciones graves ocurrieron principalmente en el segundo y tercer trimestre en pacientes con HHT no diagnosticados y no evaluados.

Las complicaciones graves se relacionaron con afectación visceral. Las complicaciones más frecuentes se relacionaron con malformaciones arteriovenosas pulmonares (PAVM) (hemotórax (n = 10), hemoptisis (n = 4) e hipoxemia severa (n = 3)). Las complicaciones neurológicas se relacionaron con PAVM en un caso (derivación de derecha a izquierda) y con malformaciones arteriovenosas cerebrales (CAVM) y hemorragia intracraneal en 2 casos. Las complicaciones se relacionaron con malformaciones arteriovenosas hepáticas (HAVM) en 8 casos (insuficiencia cardíaca descompensada aguda debido a afectación hepática (n = 1), disnea relacionada con insuficiencia cardíaca (n = 5) y necrosis hepatobiliar (n = 2)).

Conclusión: Según la revisión de la literatura, la mayoría de los embarazos en mujeres con HHT ocurren normalmente. Sin embargo, estos embarazos deben considerarse de alto riesgo, dados los eventos potencialmente mortales relacionados con la ruptura de la MAV. Además, actualmente no existe un consenso internacional con respecto al seguimiento médico del embarazo en mujeres con HHT y el objetivo aquí fue llevar a cabo una revisión de la literatura para guiar las decisiones de detección y manejo de esta rara enfermedad.

Introducción

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es un trastorno vascular genético predominantemente hereditario caracterizado por epistaxis recurrente, telangiectasia cutánea y malformaciones arteriovenosas viscerales [1]. El diagnóstico clínico se basa en los Criterios de Curazao definidos en 2000 por el Consejo Científico Asesor de la Fundación HHT International Inc .; estos consisten en los siguientes 4 signos: 1. epistaxis que ocurre espontáneamente en más de 1 ocasión; 2. telangiectasias en sitios característicos que incluyen la nariz, los dedos y la cavidad oral; 3. lesiones viscerales tales como malformaciones arteriovenosas (MAV) pulmonares, hepáticas o cerebrales; 4. antecedentes familiares de HHT (pariente de primer grado diagnosticado con HHT a través del mismo criterio). Para ser diagnosticado con HHT, un paciente debe cumplir al menos 3 de los 4 criterios [1, 2]. La HHT es causada por mutaciones en ENG (que codifica endoglina) [3], ACVRL1 (que codifica quinasa 1 similar a receptor de activina) [4] o MADH4 (que codifica SMAD4), que son responsables de un estado desequilibrado entre los factores antiangiogénicos y antiangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [5]. Más del 90% de todos los casos de HHT se deben a mutaciones en ENG o ACVRL1. El embarazo, a través de los cambios hormonales asociados, promueve la modificación del lecho vascular y puede tener un impacto en la enfermedad [6]. Esto corresponde a la vasodilatación sistémica y a una disminución progresiva de la resistencia vascular periférica hasta la mitad del segundo trimestre, antes de comenzar a aumentar tarde en el tercer trimestre. También hay un aumento en el gasto cardíaco; El mayor aumento, de hasta el 45% desde el inicio, ocurre durante el primer trimestre. El aumento en el gasto cardíaco se ralentiza tarde en el segundo trimestre y cae un poco tarde en el tercer trimestre [6]. Los cambios hemodinámicos del embarazo exacerban la derivación de sangre a través de lechos vasculares ya anormales [7]. En HHT, las complicaciones durante el embarazo son raras pero pueden ser graves. Se recomienda la detección de AVMs pulmonares en todos los casos antes del embarazo, así como la emboloterapia de AVM pulmonar (PAVM) si es posible [8]. Sin embargo, los síntomas pueden alcanzar umbrales clínicos por primera vez durante el embarazo o después del parto debido a las PAVM.

Estrategia de búsqueda Realizamos una búsqueda bibliográfica utilizando las bases de datos PubMed / MEDLINE y Scopus entre marzo y abril de 2019 para identificar todos los artículos originales que evaluaban o informaban complicaciones durante el embarazo en mujeres con HHT. La estrategia de búsqueda se basó en una combinación de palabras clave y vocabulario controlado para HHT y embarazo como “Telangiectasia hemorrágica hereditaria” o “Enfermedad de OslerWeber-Rendu” o “Síndrome de Osler-Weber-Rendu” y “embarazo” o “mujer embarazada” o resultados del embarazo “. No se utilizaron límites de fecha o idioma.

Se excluyeron los estudios si no estaban en inglés o francés o si no presentaban datos sobre HHT y embarazo. Dos revisores (SDG y LD) revisaron dos veces los artículos según el título y el resumen para determinar si cumplían con los criterios de inclusión para una revisión de texto completo. Los artículos sin resúmenes que parecían potencialmente relevantes en función de su título se guardaron para su posterior consideración. El examen de texto completo fue completado por todos los autores.

Datos y proceso de recopilación: se extrajeron datos sobre el número de pacientes y embarazos, fecha de eventos (en la semana de gestación), presentación clínica y tratamientos, plazo de parto, eventos obstétricos, ruta de parto y resultado materno y fetal.

Resultados Selección y características del estudio

Se identificaron un total de 104 estudios después de seleccionar el título y el resumen, se retuvieron 50 registros y se sometieron a un examen de texto completo, y se incluyeron 34 artículos en la revisión (5 series de casos, 31 informes de casos; Fig. 1 ), que representa un total de 630 mujeres con HHT y 1577 embarazos. Las características de las 5 series de casos se resumen en la Tabla 1, y las de los 31 informes de casos en la Tabla 2.

Serie de casos

Las 5 series de casos correspondieron a un total de 1546 embarazos en 599 mujeres afectadas por HHT y 720 nacimientos vivos (información desconocida en 2 series) [8-12]. El diagnóstico de HHT se conocía antes del embarazo en 4 series [8], y los cinco estudios fueron retrospectivos, aunque un estudio [8] tenía un componente prospectivo. Se produjeron eventos graves en 2.7, 6.1 y 6.8% de los embarazos como se resume en la Tabla 1. Dos series de casos informaron muerte materna durante el embarazo [8, 10]; hubo un total de 8 muertes en 645 embarazos en 246 mujeres (1.2% de embarazos y 3.3% de mujeres afectadas). Las complicaciones relacionadas con la PAVM (hipoxemia y / o hemorragia y / o accidente cerebrovascular isquémico) fueron el evento grave más frecuente descrito en mujeres con HHT durante el embarazo, con un total de 26 eventos relacionados con la PAVM. Además, de 6 hemorragias pulmonares publicadas por Shovlin et al. [8], cuatro mujeres tuvieron una evaluación previa de PAVM y embolización. Se observaron complicaciones relacionadas con AVM cerebral (CAVM) (hemorragia intracraneal) en 4 casos y otras complicaciones (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, trombosis venosa profunda) en 7 casos [8, 10, 12] (Tabla 1).

Informes de casos

Se identificó un total de 31 informes de casos de pacientes con HHT y eventos potencialmente mortales que ocurrieron durante los embarazos a partir de la literatura disponible. El tiempo gestacional promedio en la presentación de los eventos adversos fue de 27 semanas de embarazo (rango: 20-36).

La mayoría de las complicaciones apareció al final del segundo trimestre o al comienzo del tercer trimestre del embarazo. Dos muertes maternas y 2 muertes fetales ocurrieron en 31 embarazos en esta serie de informes de casos [13, 14]. Uno se debió a sucesivos hematomas intracerebrales lobulares en un niño de 19 años a las 30 semanas de gestación, y el segundo se debió a una hemorragia masiva en la cavidad intraperitoneal con múltiples MAV en el tracto gastrointestinal. Las complicaciones más frecuentes se relacionaron con las PAVM. Diez mujeres tenían hemotórax agudo relacionado con PAVM [15-24] y de ellas, 3 habían sido examinadas para detectar PAVM antes del embarazo o incluso estaban al tanto de su diagnóstico de HHT [18, 22, 24]. La hemoptisis durante el embarazo ocurrió en 4 casos de THH [25-28]. Dos eran débiles y ambas mujeres podían dar a luz a bebés vivos a las 37 semanas [26, 27]; una mujer había sido diagnosticada y tratada por PAVM 5 años antes. La recanalización del saco pulmonar AVM, necesario en parte debido al embarazo, ocurrió con la hemoptisis posterior. A pesar de la exitosa re-embolización terapéutica de la arteria pulmonar aferente, la hemoptisis reapareció 5 días después [28]. Tres mujeres presentaron disnea relacionada con hipoxemia severa [18, 29, 30] y la restricción de crecimiento fetal de inicio temprano resultó en muerte fetal a las 25 semanas de gestación en un caso [18]. Las complicaciones neurológicas se relacionaron con las PAVM en 1 caso [31]: esta mujer con HHT tuvo un accidente cerebrovascular isquémico con hemiparesia en el tercer trimestre de su embarazo mientras estaba siendo tratada por PAVM. el paciente desarrolló insuficiencia pulmonar grave con hemotórax posparto [31]. Las complicaciones se relacionaron con CAVM y hemorragia intracraneal en 2 casos [13, 32], lo que resultó en una muerte fetal. Las complicaciones se relacionaron con AVM hepáticas (HAVM) en 8 informes de casos [33-39]. Hubo 6 casos de insuficiencia cardíaca de descompensación aguda debido a afectación hepática durante el embarazo. En un caso, una mujer embarazada con HHT previamente desconocida ingresó por parto prematuro e insuficiencia cardíaca. Después de una cesárea, los signos congestivos mejoraron con el tratamiento médico [36]. En otros casos de HHT no diagnosticados durante el embarazo, la insuficiencia cardíaca congestiva mejoró espontáneamente después del parto [34, 35, 37]. Tres mujeres se sometieron a un trasplante de hígado posparto. En 1 caso, la mujer embarazada con HHT conocida tenía colangitis severa y disfunción hepática progresiva; el parto fue inducido para permitir que se realizara el trasplante de hígado [40]. En otros 2 casos, las mujeres tenían necrosis hepatobiliar diagnosticada en base a dolor abdominal agudo [38, 39]. Una mujer tenía sangrado digestivo por una úlcera gástrica perforada que no podía controlarse endoscópicamente [14]. Se observó oclusión de la arteria retiniana de la rama en un caso [41]. gestación en un caso y hemorragia intracraneal materna en el otro caso, con muerte materna. El embarazo tiene un efecto dramático en el sistema cardiovascular y muchas complicaciones en los embarazos HHT ocurrieron en el segundo y tercer trimestres en el momento en que la resistencia periférica se reduce (en un 35-40%), al igual que la resistencia vascular sistémica [42]. Además, dadas las demandas fisiológicas de la circulación útero-placentaria y el feto en desarrollo, hay un aumento en el gasto cardíaco, con el mayor aumento de hasta un 45% desde el inicio durante el primer trimestre. El aumento en el gasto cardíaco se ralentiza al final del segundo trimestre y cae ligeramente, al final del tercer trimestre. Presumimos que las complicaciones en pacientes con THH durante el embarazo relacionadas con MAV pulmonares, hepáticas y cerebrales se ven favorecidas por estos cambios vasculares en un lecho vascular anormal. Además, ha sido demostrado por Rizvi et al. que, en pacientes con MAV pulmonares, un estado crónico adaptado, evaluar la oxigenación arterial puede ser falsamente tranquilizador durante el embarazo y la hemoglobina es un determinante vital del contenido de oxígeno arterial que debe evaluarse [43]. La detección y el tratamiento de las PAVM antes del embarazo es una prioridad porque están presentes en 25 a 50% de las mujeres con HHT y pueden conducir al hemotórax, que fue la complicación más frecuente en la serie de casos publicados y los informes de casos. La incidencia de hemotórax en 2 estudios fue 2.1% (4/185) (intervalo de confianza del 95% 0.7– 5.6%) [12] y 1.4% (6/484) (intervalo de confianza del 95% 0.2–2.5%) [8] por el embarazo. Sin embargo, según lo informado por Shovlin et al. [8], hubo una mejora significativa en la supervivencia de las mujeres en quienes el diagnóstico de HHT o PAVM se había realizado antes del embarazo; sobrevivieron todas las mujeres en quienes se había hecho el diagnóstico previamente y que presentaron hemotórax. Por otro lado, se pueden observar hemorragias por PAVM incluso en mujeres que habían sido tratadas previamente con emboloterapia antes del embarazo. Otras complicaciones relacionadas con las PAVM incluyen hemoptisis, hipoxemia grave, embolia paradójica con absceso cerebral, embolia paradójica con accidente cerebrovascular isquémico, embolia paradójica con isquemia ocular. La mayoría de las complicaciones de las PAVM ocurrieron durante el segundo o tercer trimestre, lo que parece estar relacionado con un alto gasto cardíaco. En pacientes tratados o no tratados, se debe proponer un seguimiento clínico específico, incluida la medición regular de la saturación de oxígeno, y se debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de toser sangre, que no es una hemorragia nasal, y debe justificar una consulta especializada inmediata para excluir una ruptura de PAVM [8, 12]. Las complicaciones relacionadas con las HAVM se describieron en 8 informes de casos, pero fueron raras en las series de casos. Podemos hipotetizar que esta diferencia está relacionada con el sesgo de reclutamiento.

Las series más grandes publicadas fueron de centros expertos en HHT especializados en neumología y medicina interna y no en hepato-gastroenterología o cardiología [8, 11, 12]. La complicación más común de las HAVM en pacientes con HHT conduce a insuficiencia cardíaca de alto gasto (6 casos [12, 34-37]), seguida de necrosis hepatobiliar que conduce a un trasplante de hígado en 2 casos [38, 39]. La afectación hepática grave en HHT es rara en pacientes jóvenes y generalmente se diagnostica clínicamente a través de disnea en mujeres después de los 50 años [44]. Por esta razón, las complicaciones son raras entre los 20 y los 40 años de edad, incluso si el gasto cardíaco es mayor durante el embarazo, pero es fácil de detectar mediante ecografía Doppler hepática [45]. El riesgo de complicaciones de las MAV cerebrales o espinales fue muy bajo en la serie de casos (4 hemorragias intracraneales [8, 12], sin hemorragia espinal) e informes de casos (2 hemorragias intracraneales [13, 32], sin hemorragia espinal). Durante el embarazo, la hemorragia intracraneal espontánea en todas las mujeres ocurre a una tasa de 0.9 a 7.5 por 100,000 partos [46], que es más alta que las mujeres no embarazadas de la misma edad. Incluso si los CAVM son frecuente en pacientes con THH asintomáticos (15-25%) [47], se ha sugerido que el riesgo de hemorragia cerebral intracraneal en pacientes con THH era menor que en pacientes con CAVM esporádica [48]. Esto no es cierto para el riesgo de nuevas hemorragias, con un mayor riesgo de ruptura [49]. La detección de CAVM es muy debatida entre los expertos en HHT. Las pautas más recientes de HHT se elaboraron en 2006 y concluyeron que no hay evidencia para guiar el manejo de las CAVM durante el embarazo y el parto [50]. El riesgo de sangrado con CAVM en HHT se ha estimado retrospectivamente en 0.5% por año [48], pero hay varios casos de hemorragia dramática. Además, incluso si el tratamiento puede reducir los riesgos, los procedimientos de prevención tienen su propia tasa de complicaciones, y las técnicas de tratamiento tienen morbilidad y mortalidad asociadas al tratamiento [51, 52]. Esto fue destacado por el ensayo ARUBA (un ensayo aleatorizado de malformaciones arteriovenosas cerebrales sin ruptura) que encontró que el tratamiento médico solo era más efectivo que la terapia intervencionista [51, 53]. No encontramos ningún informe de hemorragia espinal AVM durante el embarazo o más particularmente al nacer después de la anestesia epidural, incluso si es un riesgo potencial. Las MAV espinales son raras y se han informado principalmente en niños [54]. Finalmente, la THH puede afectar los embarazos con retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal intrauterina a través de hipoxemia crónica, hipovolemia materna o muerte materna. Sin embargo, en la serie publicada, se observó un aborto espontáneo en 14.4 a 20% durante el primer trimestre [9, 11, 12], y prematuridad en 9.4, 13.8 y 12% [9, 11, 12]. Estas cifras no fueron significativamente diferentes de las del grupo de control, ni de las encontradas en la población general.

CONCLUSIONES

En el contexto del embarazo, pueden ocurrir complicaciones graves en mujeres con HHT, y esta revisión de la literatura indica que es probable que los embarazos de HHT presenten importantes riesgos maternos y / o fetales. Un gran estudio informó que la tasa general de mortalidad materna fue del 1.0% de los embarazos (intervalo de confianza del 95% [0.1; 1.9]) [8] basado en el análisis de datos retrospectivos y prospectivos y en los datos del “grupo de familiares”, definidos como no -HHT parientes de primer grado de mujeres. Curiosamente, todas las muertes ocurrieron en mujeres que no estaban bajo supervisión médica por HHT. Además, 2 informes de casos indicaron un desenlace materno fatal en 2 casos [13, 14]. Esta tasa de mortalidad materna probablemente se subestima en los casos de mujeres no diagnosticadas antes del embarazo. Se produjeron complicaciones maternas graves en el 2,7 al 6,8% de los embarazos [8, 10, 12] en la serie de casos y en 31 informes de casos publicados entre 1986 y 2018. Esto indica que, en mujeres que se sabe que tienen HHT, e incluso si la mayoría de HHT los embarazos son sin incidentes, se necesita un control específico del embarazo de alto riesgo. La muerte fetal es muy rara: entre los informes de casos, se informaron 3 muertes fetales [13, 16, 18], secundarias a complicaciones maternas, hipoxemia severa con retraso de crecimiento de inicio temprano a las 25 semanas ”

Se puede concluir que mejorar el diagnóstico y la información de HHT a través de centros de referencia e información general es un objetivo, y las mujeres deben ser educadas sobre la detección y los posibles riesgos relacionados con el embarazo antes de quedar embarazada. En todos los casos, incluso si las complicaciones graves son poco frecuentes, los embarazos de HHT son de alto riesgo y necesitan un control reforzado desde el punto de vista materno y fetal.

Enlace a la web Orphanet Journal of Rare Diseases

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