La enfermedad fué descrita por primera vez por Henri Rendu (1896).
William OSLER (1901) y FP WEBER (1907). Fué rebautizada como
"Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria" HHT, por HANES en 1909.

La Enfermedad: Los Genes

Existe una heterogeneidad génica. Hasta el momento se han identificado dos genes distintos cuyos alelos mutados son responsables de la enfermedad de Rendu-Osler : Endoglina (ENG) situado en 9q3.3-q3.4 (21) y ALK-I localizado en 12q13.

El gen de la endoglina ENG está constituído por 15 exones (del 1 al 14, pero el exon 9 se divide en 9A y 9B), y codifica para una proteína que atraviesa la membrana de las células endoteliales (las células que forman la pared de los vasos sanguíneos) de 658 aminoácidos.

Es una proteína auxiliar del complejo señalizador de TGF-ß, complejo de transmisión de señales del exterior al interior de las células. TGF-ß es una citoquina (un producto producido por las células) que señala a las células cuándo tienen que proliferar, moverse, formar vasos nuevos, morirse, o producir proteínas de membrana. Endoglina cumple además una función en la formación del esqueleto de la célula endotelial.

El gen del receptor de activina tipo kinasa I (ALK-I) está constituído por 9 exones trasnscritos y un primer exon que no se transcribe. Codifica para una proteína que atraviesa también la membrana de las células endoteliales, y forma parte directa del complejo receptor de TGF-ß.

Mediante técnicas de transgénicos se han obtenido ratones deficientes para endoglina y activina. Los ratones deficientes en homocigosis mueren en el estado embrionario debido a anomalías vasculares. El modelo de ratón con una sóla copia de endoglina presenta un fenotipo similar al fenotipo de los enfermos de Rendu-Osler.

Actualmente se han publicado más de 160 mutaciones del gen de la endoglina principalmente mutaciones puntuales, pero también hay reordenaciones de tamaño mayor. Actualmente, no se puede hablar de que exista alguna de ellas que sea más frecuente que las otras.

Un número similar de mutaciones del gen de activina se han descrito hasta ahora (de hecho unas pocas menos, 125).

Las mutaciones de estos dos genes actúan mediante un mecanismo de haploinsuficiencia, es decir los pacientes contienen un gen normal procedente de una copia (paterna o materna), y un gen mutado (bien endoglina o ALK1) que han heredado del otro progenitor. Como sólo la mitad de los genes tienen el mensaje correcto para producir endoglina o ALK1, habrá la mitad de endoglina o ALK1 que en la célula normal. Esa mitad no es suficiente para que la célula endotelial realice normalmente sus funciones, y como consecuencia se produce la enfermedad.