Bibliografía

Revisión sobre terapias farmacológicas y tratamientos clínicos de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), síndrome de Rendu-Osler-Weber

Zarrabeitia^{1, 4}, R; Albiñana², V;  Salcedo³ M.; Señaris-Gonzalez¹, B;  Fernandez-Forcelledo¹, JL and Botella^{2, 4} LM.

1.       Hospital de Sierrallana. Reference Hospital for HHT in Spain. Torrelavega. Santander. Spain.

2.       Centro de Investigaciones Biológicas. CSIC. (Council Research of Spain). Ramiro de Maeztu, 9. 28040. Madrid. Spain

3.       Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. Spain.

4.       CIBERER. Center for Biomedical Research on Rare Diseases (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, SPAIN.

Current Pharmacology Views

RESUMEN

La telangiectasia hemorrágica hereditaria o síndrome de Rendu-Osler-Weber es una enfermedad vascular autosómica dominantey rara por su frecuencia (entre 1 en 5.000 o 8.000 habitantes).

Se manifiesta por epistaxis o sangrados nasales, telangiectasias (manchitas rojo-púrpura) en la piel y mucosas y malformaciones arteriovenosas en pulmón, cerebro o hígado.

La manifestación clínica más frecuente de la HHT son los sangrados, que son normalmente ligeros o moderados hasta los 40 años. Sin embargo hay mucha variabilidad en su presentación, ya que algunos pacientes muestran epistaxis muy severas que interfieren de modo notable con su calidad de vida. El origen de los sangrados nasales es la presencia de telangiectasias o dilataciones de vénulas postcapilares en la mucosa nasal. A consecuencia de la dilatación, estas telangiectasias son muy sensibles a un ligero trauma e incluso a la fricción con el aire, lo que da lugar a los sangrados nasales.

No existe, hasta el momento, un tratamiento farmacológico óptimo para las epistaxis en los pacientes de HHT. En la unidad de HHT España, hemos estudiado recientemente el uso de agentes antifibrinolíticos como un alivio eficaz para las hemorragias fuertes tanto nasales como gástricas. Este trabajo representa una revisión sistemática del trabajo de laboratorio que se está realizando en búsqueda de “medicamentos” huérfanos que se puedan usar como agentes terapéuticos para la HHT. En este sentido, estamos probando hormonas, agentes inmunosupresores y anti angiogénicos en cultivos celulares in vitro, como ensayos preclínicos previos.

Diferentes Medios para Controlar las Epistaxis

Podríamos mencionar seis categorías de tratamientos que incluyen: las consideraciones generales tales como los aportes extra de hierro, los tratamientos oclusivos, la cirugía menor y mayor, la radiología intervencionista y los tratamientos farmacológicos.

1. Consideraciones generales y suplementos de hierro.

Los tratamientos locales como la humidificación, la limpieza nasal con soluciones salinas y los tratamientos tópicos con ungüentos de base grasa se recomiendan para prevenir la formación de pequeñas costras. Los suplementos de hierro, ya sean orales o intravenosos, se requieren normalmente en caso de anemias causadas por sangrados nasales o gastrointestinales. Si existe un estado de anemia mantenido, los suplementos de ácido fólico. Se podría considerar el tratamiento con eritropoietina en caso de que se necesitara una recuperación rápida, como en el caso de anemias ferropénicas debidas además a otras causas, pero siempre teniendo cuidado de evitar el riesgo de efectos colaterales de formación de trombos.

2. Tratamientos Oclusivos

El taponamiento nasal anterior con gasas lubricadas, o con dispositivos impregnados de agentes químicos hemostáticos que se expanden intranasalmente (Merocel, Surgicel), pueden ser efectivos y el propio paciente puede ser el mejor experto en su colocación. Se trata de medidas temporales hasta que el sangrado para, o se acude a un médico. Los vasoconstrictores de uso tópico como xilometazolina y fenilefrina, impregnando los tapones pueden reforzar temporalmente el efecto porque descongestionan la mucosa nasal. A veces se necesita un taponamiento de la parte posterior de la nariz mediante un catéter, y esto lo realiza el médico. Otro tipo de terapias locales con productos hemostáticos tales como el “pegamento de fibrina” parece que son eficaces en casos que aparecen reflejados en la literatura médica, pero pueden existir problemas alérgicos derivados del uso de estos productos

3. Cirugía menor

a) Coagulación local (con láser o electrocoagulación) El tratamiento con láser infrarrojo, Nd: Yag, KTO y CO2, puede ser efectivo en el control de las epistaxis en los pacientes de HHT. El único inconveniente sería el posible efecto secundario de perforación del tabique nasal, pero la técnica es rápida y en la mayoría de los casos puede mejorar la calidad de vida. La coagulación con plasma de Argon consiste en una cauterización eléctrica de la mucosa evitando un contacto directo. Se han hecho estudios del efecto de la coagulación con el láser de Argón Nd Yag y usando como tratamiento complementario estriol. Tras 18 meses, un 96% de los pacientes afirmaron que los sangrados disminuyeron significativamente y el aspecto de las telangiectasias de la mucosa nasal era más plano como consecuencia del tratamiento con estriol. Por tanto la coagulación con láser de argon y la aplicación tópica de estriol, es una alternativa de tratamiento muy prometedora en HHT.

b) Escleroterapia Consiste en la  inyección de  agentes esclerosantes en la mucosa nasal como el etoxiesclerol,  el polidocanol y  el ethiblock. Esta técnica produce una mejoría en un 85% de los pacientes dentro del mes que sigue a la aplicación. Sin embargo, tiene el riesgo de desarrollo de alergias y de migración del producto esclerosante hacia la zona ocular.

 4. Cirugía Mayor

Septodermoplastia: Saunders describió por primera vez en 1960 esta técnica, que consiste en la eliminación de la mucosa nasal original y su sustitución por un injerto de piel que normalmente se toma del muslo y a veces de la mucosa nasal. La técnica ha sufrido modificaciones posteriores, pero en general parece que realmente elimina las epistaxis, aunque sean necesarias intervenciones menores posteriores para eliminar telangiectasias de los bordes.

 5. Radiología intervencionista

La primera intervención de embolización de las ramas distales de la arteria maxilar la realizó Sokoloff en 1974, en un caso de epistaxis que no se podía tratar de otra forma. El procedimiento consiste en la embolización selectiva de las arterias distales que irrigan la vascularización afectada mediante catéter femoral y angiografía. La técnica queda limitada a casos en los que no se puede hacer otro tratamiento más conservador, cirugía menor, o septodermoplastia, o en casos de emergencia de sangrados nasales que no se pueden parar, puesto que pueden surgir complicaciones hasta en un 25% de los pacientes.

6. Tratamientos farmacológicos

Haremos una revisión de los tratamientos más comúnmente usados hasta la fecha. La tabla 1 resume los diferentes tipos de drogas aplicables. De acuerdo con el mecanismo de acción, hemos considerado 6 categorías diferentes.

TERAPIA CON ANTIFIBRINOLÍTICOS: ACIDO AMINOCAPROICO Y ÁCIDO TRANEXÁMICO.

El uso de antifibrinolíticos en HHT comenzó con el epsilon aminocaproico, un bloqueante de la conversión del plaminógeno en plasmita. Se administra de manera local y sistémica. Sin embargo la eficacia en el control de los sangrados no es demasiado buena. El ácido tranexámico (TA) también es un agente antifibrinolítico, pero 10 veces más potente que el aminocaproico y con una vida media más larga. Se ha postulado que TA actúa en los pacientes de HHT inhibiendo la fibrinolisis en la pared de los vasos sanguíneos, donde normalmente hay una activación de la actividad fibrinolítica. La única contraindicación aparece en aquellos pacientes que tiendan a sufrir trombosis. El mecanismo de acción de los antifibrinolíticos se muestra en la Figura 1.

El uso exitoso del TA en pacientes de HHT no está muy documentado en las publicaciones y los pocos artículos se refieren a un número limitado de pacientes. En estos estudios los pacientes muestran una disminución significativa de los sangrados nasales con el correspondiente aumento en los niveles de hemoglobina. En ningún caso se ha informado de efectos secundarios. Además ha habido un caso en el que el tranexámico ha controlado de manera efectiva una hemorragia nasal y gástrica masiva.

Del año 2003 al 2006, en la unidad de HHT española de Sierrallana, Cantabria, España, han pasado más de 150 pacientes de diferentes familias. De entre ellos, un total de 14 pacientes, con epistaxis severas, que interferían con su calidad de vida, se prestaron voluntarios para seguir un tratamiento con administración oral de TA. En todos estos casos, los riesgos colaterales de trombosis eran nulos. Tras tratamiento con TA, todos mejoraron significativamente con una disminución de los sangrados nasales y un incremento de los niveles de hemoglobina. La necesidad de transfusión desapareció en 4 de estos pacientes. Ninguno de los tratados presentó efectos secundarios debidos a la administración de TA. Aunque los resultados no constitutyen en sí mismos un ensayo clínico, se puede concluir que a las dosis aplicadas, hasta 1g de TA cada 8 horas, el TA constituye un tratamiento eficaz y seguro para los pacientes de HHT. En paralelo se han desarrollado además estudios in vitro para elucidar los efectos del TA a nivel celular y molecular. Como tanto la HHT1 como la HHT2 están causadas por haploinsuficiencia de endoglina y ALK-1 respectivamente, los efectos de TA en los niveles de estas dos proteínas se han explorado en las células endoteliales. En una serie de experimentos, tras tratamiento con TA, la cantidad de endoglina y de ALK-1 en HUVECs (células de cordón umbilical humano) casi aumentó al doble. El efecto fue superior a otras drogas antifibrinolíticas, como el ácido amino caproico AC, y al inhibidor proteásico de la plasmita AP. La evidencia experimental sugiere que el TA está afectando tanto a la inducción de la transcripción de los mensajeros de  ENG y ALK1 así como en el procesamiento post-transcripcional de ambos y su estabilización proteica. En cambio, los efectos de AC y AP a nivel de mRNA son demasiado débiles para considerarse significativos. Una nota de precaución debe tenerse en cuenta, puesto que de acuerdo con estudios recientes, hay una elevación del factor VIII de coagulación en los pacientes de HHT, lo que puede influir sobre el riesgo trombótico. Otro factor a tener en cuenta en los pacientes de HHT, a la hora de tomar tranexámico, son los niveles de Factor V de Leiden. Niveles elevados son incompatibles con el uso del TA como terapia en las epistaxis.

TERAPIA HORMONAL

En la poca literatura sobre el tema, encontramos controversias sobre la conveniencia o no del uso de las terapias hormonales para el tratamiento de la HHT. En la mayoría de los casos los informes son controvertidos. El grupo de de la universidad de Yale, publicó un trabajo en el 2003, informando que, en un grupo de 40 pacientes de HHT con necesidad de transfusión, sometidos a tratamientos con noretindrona/estradiol y danazol, muchos de los pacientes mejoraron pero en otros la terapia hormonal no dio ningún resultado.. Haq, trató a un paciente de HHTcon danazol y publicó el caso con buen resultado. El danazol en principio sería una buena alternativa debido a que carece de efectos feminizantes en casos de pacientes masculinos. Otros autores, Jameson y Cave, dicen que los buenos resultados que a veces se han publicado con terapia hormonal, son de casos retrospectivos, o bien sin control adecuado. Hay evidencias incidentales de que dosis altas de estrógeno parecen favorecer la disminución de los sangrados, pero los efectos secundarios asociados a esas altas dosis de hormonas, desaconsejan su uso.

En un ensayo controlado no se encontró beneficio de usar estrógenos en dosis intermedias, mientras que en otro ensayo control había beneficios en sangrados gastrointestinales, del uso de dosis bajas de estrógenos en combinación con progesterona. Los mismos autores de este estudio demostraron que las epistaxis mejoraban a largo plazo, cuando se usaba tamoxifén en mujeres postmenopáusicas.

En conclusión, parece que el uso de estrógenos/progesterona, a dosis habitualmente usadas como anticonceptivas, puede aliviar los sangrados en mujeres con HHT y es una opción de tratamiento razonable para mujeres fértiles. Por otra parte, el tamoxifén, que es bien tolerado en mujeres postmenopáusicas, debería estudiarse en ensayos clínicos.

En el contexto de la terapia con tamoxifén, hemos estudiado la eficacia del raloxifeno, una droga del mismo grupo que el tamoxifén, en la unidad española de HHT. El raloxifeno tiene como ventaja, frente al tamoxifén,  su acción positiva sobre la mineralización del hueso, así como la prevención del cáncer ginecológico. El estudio se está realizando en mujeres postmenopáusicas afectadas de HHT y tratadas en el hospital de Sierrallana, centro de referencia de HHT español.  De un grupo inicial de 11 mujeres, a excepción de 2 que dejaron el tratamiento, las otras nueve mostraron una disminución significativa de la frecuencia y de la cantidad de las epistaxis tras 6 meses de tratamiento con dosis orales de  60 mg de raloxifeno al día.

Por otra parte, los estudios del efecto del raloxifen in vitro, llevados a cabo en el centro de investigaciones biológicas en nuestro grupo, demuestran que el raloxifén aumenta la expresión de endoglina y de ALK1 en células endoteliales.

Otros compuestos estrogénicos de origen vegetal como las isoflavonas de la soja, podrían conducir también a la atenuación de la sintomatología en pacientes de HHT, debido a su efecto en las vías de  señalización de TGF-beta. (Fig 2)

TERAPIA CON DROGAS ANTIANGIOGENICAS EN HHT

Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFs) son mitógenos específicos para las células endoteliales en el proceso de angiogénesis y linfaangiogénesis (formación de los vasos sanguíneos normales y linfáticos), en la mayoría de las condiciones patológicas y fisiológicas (formación de tumores, reparación de heridas). Se ha observado una expresión incrementada de VEGF en pacientes de HHT, lo que sugeriría algún tipo de papel de este factor en la patogenia de esta enfermedad. Sin embargo, el aumento de VEGF y de TGF-beta en los pacientes de HHT podría ser también consecuencia de mecanismos de adaptación fisiológica para compensar deficiencias a causa del propio proceso de HHT.

Bevacizumab (Avastin)

Es un anticuerpo monoclonal contra VEGF-A, que se aprobó como el primer tratamiento antiangiogénico contra el cáncer colorrectal avanzado.  El Bevacizumab prolonga la supervivencia en el cáncer colorrectal y también en otros cánceres como determinados tipos de cáncer de pulmón y en general procesos patológicos que cursan con aumento de vascularización como la retinopatía diabética o la degeneración macular, con buenos resultados.

Un caso de aumento dramático en HHT, tras la aplicación del bevacizumab se observó por Mitchel y colaboradores recientemente, en un paciente con una enfermedad hepática tipo 1, en el que además las fístulas hepáticas a consecuencia de HHT hacían necesario un transplante hepático.

Tras el tratamiento con bevacizumab 5mg por kilo de peso cada dos semanas durante tres meses, se observó una detención de las lesiones hepáticas, además de la normalización de la función cardíaca y una regresión de los calibres de los grandes vasos hepáticos, permaneciendo asintomático con respecto a la HHT durante los 6 meses siguientes.

Flieger y colaboradores también han publicado otro caso de mejoría en HHT tras tratamiento con bevacizumab de un paciente con un mesotelioma maligno.

Talidomida

Suprime los niveles de varias citoquinas y de factores de crecimiento y angiogénicos incluyendo VEGF, TNF-alpha, bFGF y IL-6. La investigación sobre los efectos de la talidomida en la estructura de los vasos sanguíneos de la nariz, está siendo realizada por el grupo holandés de HHT en Utrech (Christine Mummery) que fue becado por la fundación internacional de HHT.

Kurstin publica un caso de mejoría de los síntomas de HHT en un paciente con un leiomiosarcoma y HHT, tras recibir talidomida. En una serie de 6 pacientes que tenían severas epistaxis, disminución del número y cantidad de sangrado, así como de la necesidad de transfusiones se observó en la mayoría de los casos, lo que sugiere un efecto positivo. Se está realizando actualmente un ensayo clínico para ver la realidad de los efectos de la talidomida en los sangrados gástricos de pacientes de HHT en Georgia (US).

Interferon alfa y beta

Tienen efectos anti-angiogénicos. Se conocen casos de regresión de los síntomas relacionados con HHT en pacientes que reciben tratamiento con interferon. En la actualidad se está realizando un estudio en el centro clínico de HHT de la Clinica Mayo (Dr Karen Swanson), financiado por la fundación internacional de HHT, en pacientes de HHT con afectación hepática y fallo cardíaco, o con afectación difusa de pulmón y niveles de oxígeno muy bajos.

DROGAS INMUNOSUPRESORAS

Las evidencias de que Sirolimus y Tacrolimus, pueden tener un papel en los síntomas asociados a HHT, tales como epistaxis y sangrados gastrointestinales derivan de casos incidentales. La evolución favorable de pacientes con HHT, que tenían epistaxis severa y necesitaban transfusiones de sangre se ha publicado en pacientes que han sufrido transplante de hígado y se han tratado con agentes inmunosupresores para evitar el rechazo.

El tratamiento de sirolimus se reforzó con tacrolimus a dosis bajas (de 2 a 5 mg cada día) y podría haber contribuido a la remisión de la sintomatología.  

Nosotros estamos realizando ensayos in vitro, en el laboratorio para ver los efectos del tacrolimus sobre la producción de endoglina y ALK1 en células endoteliales. Nuestros resultados preliminares indican un aumento de ambas proteínas en las células endoteliales, cuando éstas se tratan con 100 nM de Tacrolimus durante 24 horas.  El efecto viene mediado por la vía del TGF-beta, tal y como estamos demostrando actualmente en nuestro laboratorio.

AGENTES ANTI-INFLAMATOIROS/ANTI-OXIDANTES, N-ACETIL CISTEÍNA

Se realizó un estudio piloto sobre el efecto de la N-acetil cisteína sobre las epistaxis en 43 pacientes afectados de HHT en el hospital St. Antonius de Holanda. Se administró N-acetil cistína durante 11 semanas a una dosis de 600 mg por día. Los estudios demuestran una mejoría en la frecuencia y en la cantidad de sangrado. Estos buenos resultados con un agente tan comúnmente empleado en los resfriados, anima a realizar un ensayo clínico con controles adecuados.