Bibliografía

PRIMERA PARTE: MÉDICA - CIENTÍFICA

Jornada del Sábado, 29 de Octubre

En la jornada del sábado y desde las 9 de la mañana hasta las 19:30, tuvo lugar las ponencias médicas, científicas y la asamblea de la asociación española en la sala Víctor Siurana de la Universidad de Lleida.  La presentación oficial corrió a cargo del Gerente de la Región Sanitaria de Lleida y Alt Pirineu, Sr Antoni Mateu y el presidente de la asociación española de HHT, D. Santiago de la Riva. Entre las palabras del Sr. Mateu

Se pasó al turno de ponencias comenzándose por las novedades clínicas, seguidas de las científicas.

Novedades clínicas

El Dr Roberto Zarrabeitia Puente, jefe de la Unidad de HHT del Hospital de Sierrallana,  Torrelavega-Santander, hizo una breve introducción sobre las bases clínicas fundamentales de la HHT para los nuevos asistentes y luego comentó las novedades clínicas presentadas en el 9º congreso mundial de HHT celebrado a finales de Mayo en Turquía. Cabe destacar el hecho de que la mayoría de los pacientes de HHT tarden 30 años en ser diagnosticados y que en Sierrallana se han visto sólo unos 500 pacientes que representarían como el 10% de los pacientes esperados en España por estadística.

Según lo expuesto en el congreso mundial de Turquía es necesario hacerse el “chequeo” clínico completo, al menos una vez en la vida.

Para la detección de las fístulas pulmonares se debe hacer un ecocardiograma con suero salino agitado. Según las estadísticas presentadas en Turquía, los pacientes con un Ecocardiograma sin paso de burbujas (grado 0) tienen una  seguridad casi completa (99.4%) de no tener fístulas pulmonares.  Si este test se hace en pacientes adultos, que ya no están en edad de crecimiento no es necesario repetir la ecocardiografía.

Las migrañas se asocian con frecuencia con la presencia de PAVMs (fistulas pulmonares)

La tendencia mundial es a reducir la exposición a la radiación tanto en pruebas torácicas como abdominales.

En el hígado un hallazgo común son los nódulos de hiperegeneración que se relacionan con una inferior tasa de fístulas. Es importante hacer una resonancia magnética nuclear en cerebro ya que la presencia de fístulas en esta localización (CAVMs) va en alto porcentaje asociada a un diagnóstico de HHT, sobretodo si son múltiples.

En cuanto a los niños: si tienen más de 12 años, se hace un chequeo reducido, además si los niños tienen menos de 6 años la pulsioximetría no es fiable pero en este caso si sería de utilidad la realización del test de caminar 6 minutos o de unas prueba de esfuerzo.

Las novedades de ORL (otorrinolaringología) son: la técnica esclerosante que fue presentada por el Dr Darío Morais en Turquía y la técnica de sutura de la mucosa de las aletas, o técnica de Young modificada presentada por el grupo americano del Dr Ross, de la Universidad de Yale.

En cuanto a la revisión de terapias farmacológicas es de destacar:

-          el uso de hierro y dietas ricas en hierro

-           el estudio ATERO usando el ácido tranexámico o Amchafibrín (500 mg 3 veces al día) que disminuye en un 20% la duración de los sangrados.

-          Los inmunosupresores como el sirolimus y tacrolimus para pacientes transplantados

-          La N-.acetil cisteina que actua como antioxidante.

-          Las terapias hormonales con tamoxifeno y raloxifeno (teniendo el último importantes ventajas sobre el tamoxifén)

-          Y la estrategia de la antiangiogénesis: talidomida y Avastín (Bevacizumab). En el uso de ambos medicamentos hay que tener cuidado con los importantes efectos secundarios.

-          El Avastín está en realidad aprobado solo para el cáncer colorrectal y maculopatías oculares derivadas de la edad. En los resultados de los ensayos presentados, el estudio francés (centro de Lyon) demuestra la mejoría de pacientes con grave afectación hepática e insuficiencia cardiaca secundaria. Y en series americanas se muestra mejoría en pacientes con incidencia de epistaxis y sangrados gástricos. Importante es también el estudio con dosis bajas-medias y altas de Avastin, en epistaxis y afectación hepática publicado por el hospital de Bari (Carlo Sabbà).

-          Importante es el proyecto de ensayo clínico NOSE en USA donde se van a usar los principios activos como pulverizadores nasales: se probará placebo frente a tranexámico (procoagulante antifibrinolítico), estrógenos (estriol) y antiangiogénico (Avastin). Al ser aplicados estos productos de forma local, se evitaría en gran medida los efectos secundarios derivados de los mismos (especialmente del Avastin).

En el capitulo de los análogos estrogénicos se presentaron dos tratamientos con tamoxifeno del grupo israelí, que actúa tanto en hombres como en mujeres y el raloxifeno, desarrollado por la unidad española de HHT, que ha conseguido la denominación de medicamento huérfano por la EMA (agencia europea del medicamento) y por la FDA (americana). El paso siguiente sería la realización de un ensayo clínico con tres ramas de 38 pacientes cada una, incluyendo el tratamiento con placebo y dosis de 30 y 60 mg de raloxifeno (Evista). Se probaría primero en mujeres postmenopáusicas y si funciona luego se pasaría a probarlo también en hombres.

El tratamiento de las malformaciones cerebrales (CAVMs) se puede hacer o por embolización con partículas, neurocirugía, o radiocirugía. La tasa de sangrados derivados de estas malformaciones es pequeña y el edema provocado por la radiación habría que tratarlo con esteroides. Hay dos grupos de neurocirujanos internacionales con importante experiencia en afectación neurológica de HHT en Paris (Dr Ozanne) y en Toronto (Dr Karen ter Brugge).

El Dr Zarrabeitia destacó algunos consejos reiterados en Turquía:

-prevenir la anemia usando hierro vía endovenosa

-los embarazos de pacientes con HHT son en su mayoría normales pero hay que vigilar la presencia de disnea o de sangrados con la tos. Se recomienda un parto corto

-el tabaquismo parece aumentar el riesgo de abscesos cerebrales en pacientes de HHT

-viajar en avión es seguro, solo se demuestra un ligero aumento en la frecuencia de las epistaxis (16%).

-destacar que ya han nacido 4 niños libres de HHT con selección embrionaria preimplantacional.

A continuación se pasó a la intervención del doctor Darío Morais del departamento de otorrinolaringología del hospital universitario de Valladolid, quien habló del tratamiento de las telangiectasias en el Rendu-Osler-Weber con la técnica de escleroterapia con polidocanol o etoxysclerol. El Dr Morais mostró imágenes de las lesiones internas en la mucosa nasal propias de los pacientes de HHT y cómo se trataban con las inyecciones de polidocanol.  Presentó un video en el que se observa cómo se procede en el tratamiento esclerosante. Este consiste en fibrosar una zona para cerrar una zona de vascularización anómala. El Dr Morais lleva mas de 15 años realizando esta técnica, con un rango de edades de los pacientes de 12 a 84 años, desde 1996 en el que inyectó a la primera paciente como una novedad absoluta.

Se presentó una lista de alimentos con mayor y menor riesgo de producir epistaxis en base a su contenido en salicilatos, principio presente en la aspirina, que debe evitarse.

Intervención del Dr José Antonio Parra del servicio de Radiología de la unidad de HHT Sierrallana/Valdecilla, quien nos habló sobre las novedades en el estudio de las malformaciones pulmonares con Ecocardiografia con burbujas, tomografía computerizada transtorácica y sus novedades.

Según las guías de manejo de pacientes con HHT las malformaciones pulmonares se deben detectar con la técnica de la ecocardiografía seguida por una tomografía computerizada. Se trata de una ecografía cardíaca inyectando en vena suero salino más aire. Normalmente el aire se debe destruir en la red capilar de los pulmones, pero cuando hay una malformación arteriovenosa los capilares desaparecen y hay comunicación directa de arterias y venas, por eso la existencia de malformaciones arteriovenosas hace que se vea paso de burbujas del ventrículo a la aurícula izquierda en la imagen de la ecografía cardíaca. Esta técnica es sencilla, no presenta efectos secundarios, es de fácil accesibilidad y bajo coste.

La técnica es fiable: en caso de que no haya paso de burbujas, es seguro que el paciente no tiene malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVP) visibles. Si aparecieran burbujas, significa que existen MAVPs, pero no sabemos ni cuántas ni de qué tamaño es la arteria aferente para ver si son embolizables (para embolizar se necesita una arteria de al menos 3 mm de diámetro).

Para visualizar estas MAVPs se procede a realizar una tomografía transtorácica computerizada con radiación (TTCT, o CT scan). El problema es que el paciente recibe radiación y que se debe radiar según el principio de que el beneficio de los hallazgos radiológicos sea mayor que el perjuicio que pueda producir la radiación. Para mejorar la técnica al máximo se ha introducido la “gradación en la ecocardiografía de contraste”, para evitar tomografías TTCT innecesarias. Se hace cuantificando la cantidad de burbujas que pasan del ventrículo a la aurícula izquierda.

Grado 1, no hay paso de burbujas. Grado 2 hasta 20 burbujas, poco paso. Grado 3, más de 20 burbujas. Grado 4: gran paso de burbujas que llenan toda la cavidad ventricular.

Los estudios realizados con gran número de pacientes en España y en otros países (Holanda) demuestran que, en los pacientes con grado 1 no es necesario hacer TTCT, que en los grados 3 y 4 hay que hacer la TTCT y que aunque en el grado 2, sólo un 20% de pacientes tienen fístulas embolizables, es mejor hacer la TTCT.

Como novedades el doctor Parra habló de los estudios que se presentaron en el último congreso del uso de bajas dosis de radiación, que mantienen la sensibilidad de la detección. Además el uso de nuevos aparatos con 320 detectores permiten tener una imagen completa del tórax en menos de dos segundos, la imagen es mejor en su calidad, y la exposición es menor pero el costo de estos equipos es elevado, un millón de euros, aunque hay que esperar que la unidad de Sierrallana/Valdecilla lo pueda adquirir en breve.

En cuanto a estudios de tórax y abdomen con resonancia magnética RMN, cabe pensar que se pueden realizar, pero requiere una puesta a punto de la técnica. La principal ventaje es la falta de radiación, aunque el tiempo de exploración es mayor (unos 20 minutos) y el acceso al equipo y a la técnica es más difícil y  cara. No obstante, se está empezando a usar en Valdecilla.

Presentación del Dr  Manuel Baradad Dermatología del Hospital Arnau de Vilanova, Lleida

Hay que destacar que se trata de la primera vez en que se hace una presentación de dermatología en una reunión de la asociación de HHT. El Doctor Baradad nos habló de que las telangiectasias se presentan con más frecuencia en la mitad superior del cuerpo: dedos, mejillas, mucosas de la boca, nariz y labios. Las telangiectasias son como máculas y pápulas de color rojo vino o violáceas. En un tercio de los pacientes de Rendu, estas telangiectasias aparecen antes de los 20 años, entre 20 y 40 años aparecen en un 60% de los casos, y en personas mayores de 40 años hay más de un 90% de presencia de las telangiectasias. Curiosamente una forma sencilla de ver los primordios de las telangiectasias, subcutáneas, no visibles aún, es mirando con una linterna los dedos en oscuridad. En los pacientes mayores las telangiectasias suelen aparecer en las orejas.

Además el doctor habló de otras enfermedades distintas al Rendu que cursan con telangiectasias. Es el caso de: la telangiectasia esencial, una enfermedad hereditaria recesiva donde las telangiectasias se distribuyen de manera masiva en todas partes salvo en la mucosa.

En la enfermedad de Fabry, en la ataxia-telangiectasia, en enfermedades autoinmunes como en CREST, la telangiectasia nevoide unilateral, y las telangiectasias eruptivas y persistentes que son debidas a mastocitosis localizadas.

En cuanto al tratamiento de las telangiectasias, no hay guías de actuación, porque se consideran que no suponen un riesgo para la salud, son tan solo un problema estético. No obstante los tratamientos usados incluyen la destrucción de las telangiectasias por:

-esclerosis, por electrobisturí, aparatos de radiofrecuencia y aparatos láser. El doctor muestra un video en el que se usa un bisturí electrónico acabado en una bola en su punta.

Además se pueden tratar con láser pulsado o luz pulsada. Sería interesante probar el tratamiento con propranolol, pero actualmente no está disponible como pomada o gel, aunque sí lo está el timolol que pertenece al mismo grupo de medicamentos que el propanolol (betabloqueantes no selectivos).

Tras una breve pausa donde se sirvió café, pronunció su conferencia la doctora Elisabetta Buscarini, especialmente invitada para la VI Asamblea y especialista en gastroenterología de la Universidad de Crema en Italia. Su conferencia versó sobre la historia natural de la afectación hepática en pacientes de HHT. Es de destacar que la doctora presentó su intervención en español. La doctora empezó comentando que las lesiones más comunes en hígado son las telangiectasias múltiples que presentan conexiones de vena hepática con la arteria hepática. Se trata de conexiones anormales que aumentan el flujo tanto de la arteria como de la vena, y que en casos extremos conduce a una sobrecarga del corazón.

Si las conexiones se producen entre arteria hepática y vena porta, se ocasiona la hipertensión portal. Además existe la hiperplasia nodular, que en el caso de afectar a la via biliar da lugar en casos extremos a estasis biliar y a colangitis, produciendo una isquemia en los vasos del tubo digestivo.

¿Cuál es la frecuencia de las malformaciones arteriovenosas hepáticas?

Entre un 40 y un 70% de las personas con HHT tienen malformaciones hepáticas, que son más frecuentes en el tipo 2 de HHT que en el tipo 1.

¿Cuáles son los síntomas más graves?

Insuficiencia cardíaca de alto flujo, hipertensión portal 

¿Y los síntomas más normales?

Las fístulas de hígado suelen ser asintomáticas en la mayoría de los casos. Sólo en una minoría, el 16% hay síntomas.

¿Por qué es importante hacer el “screening” hepático?

Hay dos casos muy claros: cuando hay anomalías en las enzimas hepáticas, y cuando hay pacientes con 1 o 2 criterios de Curaçao, para ayudar a un diagnóstico cierto de HHT.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

Con Ecografía abdominal con medio de contraste Doppler,  no es una técnica invasiva, y es bien tolerada a cualquier edad.

Otras opciones son la resonancia Magnética Nuclear (RMN) y la angiografía mesentérica.

No se recomienda el hacer biopsias hepáticas en pacientes de HHT.

La técnica del Eco-Doppler permite hacer una clasificación de los pacientes con malformaciones arteriovenosas hepáticas (HAVMs) en: grado 0, grado 1, grado 2, 3 y 4. Este último grado se da cuando los valores de la función hepática está descompensada, las venas y arterias están muy dilatadas.

En cuanto al pronóstico de la afectación hepática existe una correlación con los grados. En todos los casos, los pacientes fallecidos presentaban grado 4.

¿Qué tipo de terapias se deben emplear al tratar las malformaciones arteriovenosas hepáticas?

Según la Dra. Buscarini, solo se debe tratar a pacientes sintomáticos. La primera línea de acción son tratamientos de tipo médico. Estos son terapias con diuréticos, beta bloqueantes, digitonina (tratamiento cardiológico), siempre en dosis altas, tratamientos intensivos.

No se suele aconsejar la embolización y cuando falla la terapia médica la única solución es el transplante hepático.

En la serie retrospectiva de pacientes tratados por la doctora Buscarini, el 55% de pacientes con fístulas hepáticas fueron tratados, 35% tuvieron respuesta completa, respuesta parcial en un 21.8% y falta de respuesta en un 8%.

Hasta el momento, hay unos unos 60-70 pacientes de HHT con transplante de hígado en todo el mundo. De ellos, 40 pacientes muestran respuesta óptima a revisiones de 1, 5 y 10 años post-transplante (según los casos).  La tasa de supervivencia al transplante es del 82% (muy buena)

En resumen, la doctora Buscarini ha expuesto su experiencia con un total de 725 pacientes con HHT, de ellos 244 presentaban malformaciones arteriovenosas hepáticas y ha realizado 3 transplantes, todos se encuentran bien tras 3 y 6 meses de la intervención.

¿Cuándo y dónde se debe hacer el seguimiento de las fístulas hepáticas?

Las revisiones se deben hacer en el centro de referencia de HHT que hará el seguimiento del paciente mediante evaluación Eco-Doppler abdominal  y Ecocardiograma cada 3-5 años en pacientes con grados 1 y 2. Cada 2 años en pacientes de grado 3 y cada 6 meses en pacientes de grado 4.

Novedades de Investigación

Intervención del Prof. Jose Miguel Lopez Novoa, de la Universidad de Salamanca. El Dr Lopez Novoa, ha trabaja en el departamento de Fisiología de la Facultad de Farmacia. Investiga en modelos animales de HHT desde hace casi 10 años: con un modelo de ratones HHT1 (eng⁺/eng^-), en colaboración con la Dra. Michelle Letarte de Toronto. Más recientemente también con  ratones HHT2  (alk1⁺/alk1^-) recibidos de la colaboración con el Dr. Peter ten Dijke.

El Dr. Lopez-Novoa, habló de la necesaria comunicación entre los científicos y los médicos, para que los hallazgos científicos tengan utilidad en la medicina, especialmente cuando se trabaja en el campo de las enfermedades raras.

Los ratones modelo de HHT1 y HHT2 no presentan fenotipo de HHT (epistaxis o telangiectasias), sin embargo, con las células de estos ratones, sí se ha podido investigar una serie de funciones que están comprometidas en los pacientes de HHT.

-La angiogénesis o velocidad en la revascularización de una zona con herida que necesita ser reparada es menor. Esta menor respuesta angiogénica de células de ratones HHT1 también reduce la angiogénesis inducida por isquemia y en los tumores.

Habló de la hipótesis de la formación de las conexiones arteriovenosas (AVMs) en la HHT, como una combinación de estímulos de TGFbeta y de hipoxia, en ausencia de una cantidad normal de endoglina. La hipoxia induciría la  apoptosis (muerte celular) de células endoteliales que fueran haploinsuficientes para endoglina y/o ALK1.

El profesor López-Novoa comentó que hoy por hoy no existe tratamiento preventivo en HHT, pero que quizá usando modelos animales, podemos averiguar el mecanismo de formación de las malformaciones arteriovenosas (MAVs). Y si sabemos este mecanismo, posiblemente podamos prevenir la  formación de MAVs en los pacientes, en un futuro.

Intervenciones del grupo de investigación del CIB (CSIC).  La presentación general de las actividades realizadas por el grupo del CIB, la hizo la Dra. Luisa-María Botella. Comenzó explicando que la HHT es una enfermedad autosómica dominante, que los enfermos de HHT1 son portadores de la mutación en uno de los cromosomas del par 9 donde se sitúa endoglina, mientras que los pacientes de HHT2 son portadores de la mutación en uno de los cromosomas de la pareja 12, donde mapea ALK1 (o ACVRL1). La HHT es una enfermedad vascular, no de la sangre. En concreto la displasia se origina en el endotelio que es la capa más interna que tapiza los vasos sanguíneos, compuesta de células endoteliales. Endoglina y ALK1 son dos genes cuya expresión más alta se alcanza en el endotelio. El origen de la enfermedad viene de una haploinsuficiencia o déficit de las proteínas Endoglina y ALK1 que cuando están en una cantidad igual o inferior a la mitad de la correspondiente a la célula normal, las células endoteliales, no pueden cumplir con las funciones normales. Ambas proteínas forman parte del complejo receptor de señalización de TGFbeta y en el caso de endoglina, hay una implicación en la formación del citoesqueleto de actina de la célula endotelial. Las células derivadas de pacientes de HHT tienen un citoesqueleto más frágil y susceptible de romperse ante cambios de presión de flujo sanguíneo. Desde finales del 2002 se viene realizando diversos estudios con muestras de sangre derivadas de pacientes de HHT: se hace su secuenciación para diagnóstico genético, se hace análisis de productos solubles del plasma que se expresan diferencialmente en pacientes de HHT frente a población general, se aísla la fracción blanca de la sangre para su cultivo in vitro, estudios de relación entre HHT y respuesta inmune (este tema es el objetivo central de la tesis de Maria Luisa Ojeda) y se cultivan células endoteliales derivadas de precursores de sangre periférica en pacientes. Las células endoteliales se tratan con diversos fármacos para buscar tratamientos de las epistaxis en pacientes de HHT. Estos fármacos normalmente actúan en base a 3 estrategias: procoagulante antifibrinolítica potenciando la cascada de coagulación sanguínea (Amchafibrín/ácido tranexámico), potenciando la transcripción de los genes cuyos productos son insuficientes (Endoglina y ALK1) (es el caso de los estrógenos o sus análogos, como el raloxifeno), o bien disminuyendo la superficie anormalmente irrigada en mucosas (terapia antiangiogénica). En este último grupo de anticoagulantes, actualmente se está investigando el propranolol, un beta bloqueante que ha dado resultados muy buenos en el tratamiento del hemangioma infantil. Todos estos productos, usados para el tratamiento de la HHT, serían medicamentos con un segundo uso, o aplicación para una enfermedad rara, como es la HHT, distinta de sus indicaciones terapéuticas iniciales. La unidad de HHT española, ha conseguido la designación de medicamento huérfano para el raloxifeno por parte de la EMA (Agencia europea del medicamento) y de la FDA (Food and Drug Administration de USA).

En cuanto al futuro de las terapias celulares, actualmente se está planteando el uso de células mesenquimales derivadas de placenta, para diferenciarlas a endoteliales y poder hacer terapias de reemplazamiento en mucosas. En este sentido, no hace falta tener células del propio paciente, y corregirlas genéticamente, ya que las células que se usarían serían mesenquimales derivadas de placentas no HHT,  que según estudios preliminares parecen tener muy poca capacidad inmunogénica  (de provocar el rechazo inmunológico).

A continuación presentó la ponencia Dña. Virginia Albiñana, sobre terapias farmacológicas usadas in vitro, en búsqueda de aproximaciones terapéuticas para la HHT. Virginia habló de las tres estrategias y de los principios en que se basan las tres estrategias que se han estudiado en el laboratorio del CIB. La terapia antifibrinolítica o procoagulante, refuerza la estabilidad de la red de fibrina que forma parte del cóagulo, el tranexámico ha sido aplicado con éxito para paliar los sangrados de pacientes con HHT y se publicó una serie con 14 pacientes y la base bioquímica molecular de la misma (Fernandez-L et al., 2007; Morales et al., 2007). A continuación Virginia se centró en su artículo publicado en el año 2010, en el que combina los resultados satisfactorios de disminución de los sangrados en una serie de 19 pacientes postmenopáusicas tratadas con raloxifeno (Evista) en Sierrallana por el Dr Zarrabeitia. El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico, cuyo uso normal es para prevenir la osteoporosis. Asimismo explicó las bases moleculares por las que el raloxifeno aumenta la transcripción de los genes Endoglina y ALK1, mutados en los pacientes de HHT. Las células endoteliales tratadas con raloxifeno aumentan la cantidad de endoglina y de ALK1 y por tanto mejoran las funciones dependientes de ellas que son angiogénesis y cierre de heridas vasculares. La publicación de este artículo junto con un dossier sobre la HHT, valió la designación como medicamento huérfano del Raloxifeno para tratar sangrados en HHT.

La tercera estrategia terapéutica ensayada por Virginia es la de antiangiogénesis, con un fármaco, el propranolol, que es un beta bloqueante  usado con éxito en el tratamiento del hemangioma infantil, y que no presenta efectos secundarios.  En el último congreso mundial de HHT celebrado en Turquía en Mayo del 2011, se habló de ensayos con Bevacizumab (Avastin), o Talidomida. Si bien ambos antiangiogénicos, son eficaces en la disminución de los sangrados nasales pero sus efectos revierten cuando cesa el tratamiento. Por otra parte los tratamientos con Avastin o Talidomida no se deben extender más de 6 meses, porque presentan graves efectos secundarios.

Finalmente el tema de las implicaciones de la HHT en el sistema inmune, fue expuesto por María Luisa Ojeda, en una presentación muy didáctica, presentando los fundamentos de la respuesta inmune y explicando porqué había estudiado la HHT en relación al sistema de defensa del organismo. Por una parte el hecho de que endoglina y ALK1 se expresan en los glóbulos blancos de la sangre y por otra parte la descripción en la literatura de una mayor incidencia de infecciones por patógenos oportunistas entre la población afectada por HHT. Fundamentalmente explicó que, en los pacientes de HHT, las fístulas son como puertas abiertas al paso de los patógenos, que saltan la barrera capilar del pulmón o del hígado. Expuso que en su estudio ha usado la información genética expresada por la fracción blanca de la sangre en pacientes HHT y la ha comparado con población no HHT, viéndose diferencias de expresión en genes implicados en la defensa primaria frente a infecciones. La otra metodología empleada ha sido la generación de un modelo KO de endoglina en las células blancas de la sangre, para ver directamente las características de estos ratones en sus funciones inmunes. En el modelo animal, Maria Luisa compara funciones de los ratones con endoglina normal, frente a los heterocigotos (eng⁺/_-) que serían como los pacientes HHT, y el fenotipo nulo total para endoglina, en glóbulos blancos.

Las conclusiones más importantes de este trabajo vienen en la profilaxis antibiótica frente a posibles infecciones que pueden venir derivadas de la cavidad oral en visitas al dentista, o en la buena higiene dental, para prevenir bacteremias en la cavidad oral.