La conferencia de Capri, ha sido la VII edición de conferencias internacionales sobre HHT celebradas desde su primera edición 14 años atrás, la más numerosa en participación llegándose a las 190 inscripciones activas, sin contar con los acompañantes dada la belleza natural del lugar.

Las presentaciones, clínicas y científicas, han sido muy buenas y de alto nivel. El número de comunicaciones orales ha excedido las 40 y el número de “Posters” de 83. Además se celebraron mesas redondas, o pequeños “workshops” especiales,  en el último día de congreso, el sábado 28 de Abril,  por la mañana.

El congreso comenzó el Miércoles 25 con el registro de los participantes y un cockail de bienvenida en el Palazzo de congresos de Capri.  En los dos días sucesivos, Jueves y Viernes, el congreso se desarrolló con sesiones de comunicaciones orales por la mañana de 8 a 10 y de 10:30 a 12:30. Interrupción para comida informal de 12:30 a 14 pm, mientras se hacía discusión de los “Posters” en los jardines del Palazzo de congresos de Capri.

Por la tarde la jornada se desarrolló de 14 a 16 pm y de 16:30 a 18:30 pm. Este ritmo de trabajo se mantuvo hasta el Sábado 28, en el que se cerró el congreso a las 13 pm. En el cierre de la conferencia se hicieron públicos los premios a las 2 mejores comunicaciones orales de jóvenes participantes, médica y científica, respectivamente, y a los dos mejores Posters. Tras el cierre hubo dos excursiones  organizadas a la isla en bote, o de “escalada”, a elección.

La participación española venía del grupo de HHT, Sierrallana y CIB, así como de un grupo de Salamanca estudioso de endoglina sin referencia directa a HHT, y del profesor Miguel Quintanilla, que estudia el papel de endoglina en cáncer, y pertenece al instituto de investigaciones biomédicas.

De la unidad de HHT española, los médicos de Sierrallana, presentaron dos Posters. Uno de ellos que resumía la actividad médica y de diagnóstico molecular realizados en Sierrallana,  durante los dos últimos años. El segundo dedicado a los prometedores resultados del Raloxifeno, compuesto esteroide, que está siendo probado con éxito en el tratamiento de la epistaxis en un grupo de mujeres afectadas por HHT.

Del CIB se presentaron un total de 3 ponencias orales:

Africa Fernandez Lopez, habló sobre la “huella genética de la HHT en las células endoteliales”. Fue una comunicación que despertó gran interés dado que el grupo español ha sido el primero en dar una lista de genes, que se encuentran afectados, en las células de los pacientes de HHT. Este trabajo aparece publicado en el “Pub Med” On line, desde mediados de Abril. La mayoría de los participantes en la conferencia ya conocían de la existencia de este trabajo, felicitando a Africa y al grupo del CIB, tanto antes como después de escuchar la presentación de Africa.

Además, la presentación de Africa ha despertado tanto interés que fue seleccionada para ser discutida el sábado, en un workshop oficial sobre diagnóstico de HHT. Los resultados son pioneros y tendrán que ser contrastados por otros grupos de investigación, pero proporcionan una lista de genes que hay que estudiar en su contribución a los síntomas de la HHT, así como en su evaluación como posibles dianas terapéuticas. En este último sentido, destaca la presencia de niveles menores de angiopoietina 2 en pacientes con HHT. Este hallazgo ha sido patentado también en el mes de Abril por los investigadores Carmelo Bernabéu, Africa Fernández, Eva Garrido, Francisco Sanz y Luisa M Botella.

El doctor Francisco J Blanco, habló sobre la estructura tridimensional de la endoglina, de acuerdo con predicciones informáticas de un modelo de análisis de microscopía electrónica de partículas de endoglina. Este modelo ha sido mostrado en una reciente publicación en la que el Dr. Blanco es autor principal siendo dirigido el trabajo por el  profesor Carmelo Bernabéu.

La presentación de Luisa M Botella habló del efecto beneficioso del tranexámico en un total de 14 pacientes tratados en el hospital de Sierrallana, y el papel del tranexámico a nivel molecular sobre la célula endotelial, estudiado en el laboratorio del CIB. A nivel práctico la presentación tuvo interés, y varios participantes, incluyendo un miembro de una asociación italiana de HHT preguntaron sobre la dosis terapéutica y el tiempo de administración.

El Poster de Eva Garrido mostraba los primeros estudios del promotor de ALK1, el gen de la HHT2, y cómo este gen es regulado por hipoxia de manera positiva. Recibió el premio al mejor Poster en categoría científica.

Los premios consistían en 250 euros y un diploma acreditativo. Los premios fueron concedidos por un tribunal de 3 miembros entre los chairmen de las sesiones. Es de destacar que el premio al mejor Poster de investigador joven recayó sobre nuestra amiga participante española: “Eva Garrido Martín”, por su trabajo sobre “Estudio de la regulación del promotor del gen ALK1, implicado en HHT2”. Ahora os puedo adjuntar una foto del poster. Más adelante, tendremos también la foto del momento de la entrega del premio.

Las contribuciones científicas más relevantes han consistido en el estudio en ratones de los efectos del “knock out” (anulación) de la expresión de endoglina, de manera condicional, en distintos momentos de la vida adulta y embrionaria del ratón, y su efecto sobre las células endoteliales, las células de la musculatura lisa que rodean a los vasos, y las células de la cresta neural. Los trabajos han sido presentados por el grupo de Maine, dirigido por el Prof. Calvin Vary, el grupo inglés de Newcastle  dirigido por la Dra. Helen Arthur y el lab de Florida dirigido por el Dr. Paul S. Oh. Son trabajos que ayudan a comprender la función de endoglina en la formación y mantenimiento de los vasos, y el posible origen de las malformaciones arteriovenosas.

Otra contribución que va a dar lugar a conocer nuevos genes implicados en  interacciones con endoglina, no conocidos actualmente, es la de la Dra. Michelle Letarte, de Toronto, Canadá. A través de una plataforma de proteínas diseñada y manipulada por Robótica, puede “capturar” proteínas interaccionando con el “cebo” que ponga. No mencionó proteínas nuevas aún, pero ha realizado el estudio con el “cebo” de endoglina, y sin duda en los próximos meses presentará proteínas que interactúan en la célula con endoglina, hasta ahora desconocidas.

Las dos conferenciantes invitados en la parte científica, disertaron sobre el papel de dos genes en el desarrollo de la vasculatura y la biología vascular. Es de destacar que ambos investigadores son ajenos al campo de la HHT, y sin embargo nos ayudaron a comprender el papel de moléculas esenciales en el mantenimiento de unos vasos “sanos”. La primera de estas conferencias, por el Dr  Timothy Hla, habló del papel de la esfingosina 1 fosfato en la vasculatura. Ha destacado la función de señalización que cumplen ciertas moléculas de fosfolípidos como señalizadores en los procesos de formación de vasos, mantenimiento, y reparación. Nos ha presentado un sistema, la esfingosina 1 P y sus receptores no muy conocido. En particular la presentación nos afecta por dos motivos:

1.- El hecho de que el receptor de esfingosina 1 P, EDG 1, nos aparece afectado en los pacientes de HHT, en la lista de genes de “huella genética de HHT”. Por tanto podemos deducir que en la HHT esta vía de señalización de esfingolípidos está afectada.

2.-  El posible papel terapéutico que pueden tener los fosfolípidos y este punto, sugerido hace tiempo, sin una conexión clara con la HHT, tiene ahora una base que vamos a investigar desde ya, en colaboración con Sierrallana y Yolanda Merino una paciente de nuestra asociación.

La otra conferencia invitada versó sobre el papel de la VE cadherina 2 y el mantenimiento de la integridad vascular facilitando las uniones intercelulares entre los componentes de los vasos.

Es de destacar que en las células de HHT, hemos encontrado que el gen de la VE cadherina está menos expresado que en células normales, siendo uno de los genes afectados en la lista de la “huella genética” publicada por nuestro grupo.

En la parte médica sólo presento comentarios sobre detalles que son de interés para nuestra asociación:

1.- Se recomienda en el análisis de mutaciones comenzar por endoglina y ALK1, los genes que ya hacemos nosotros, pero cuando no se encuentra mutaciones en estos genes hay que ensayar el gen Smad4, hecho que según ha confirmado Roberto Zarrabeitia, ya se estamos comenzando a hacer en el eje Sierrallana/Valdecilla. Además se recomienda la búsqueda en cuarto lugar de grandes deleciones de endoglina y ALk1, si tras los primeros pasos de búsqueda de mutaciones, ésta fuera negativa.

2.- Se recomienda el “screening” médico de todos los niños en las familias de HHT, aunque sean asintomáticos, para prevenir accidentes vasculares.

3.- Buenas noticias: las lesiones arteriovenosas pulmonares y cerebrales ocurren en el desarrollo embrionario. En el adulto solo crecen lesiones preexistentes. Consecuencia: todos aquellos niños, o adultos en los que se hayan eliminado fístulas pulmonares o cerebrales por emboloterapia, o radioterapia en las últimas, no van a tener nuevas fistulas. La única posibilidad de que apareciesen nuevas fístulas sería por crecimiento de fístulas muy pequeñas existentes en el momento de hacer las intervenciones. Pero sí el sistema de detección de las malformaciones arteriovenosas cerebrales o pulmonares es lo suficientemente sensible, la seguridad de que no se desarrollarán “de novo” lesiones en pulmón y cerebro es absoluta.

4.- Hay que controlar las fístulas hepáticas, pues éstas, a diferencia de las anteriores, sí que aparecen y crecen a lo largo de la vida.

5.- Un estudio preliminar del hospital de S. Antonius en Holanda, demuestra  que un compuesto tan utilizado actualmente como el Flumil o Fluimucil (NAC, n acetil cisteína) para fluidificar la mucosidad, disminuye las epistaxis. Por tanto, al ser inocuo este producto, y sin contraindicaciones, no estaría de más explorar su eficacia en España, y que nuestros otorrinos, la Dra. Blanca de Sierrallana, asistente al congreso, y Carmelo Morales, que es otorrino ahora en Valdecilla, exploren su eficacia. 

En relación con el Dr.Morales, encontraréis una publicación en la revista española de otorrinolaringología, aparecida esta semana, sobre los efectos terapéuticos del tranexámico. Está escrita en español. Y otra buena noticia es que el Dr. Morales ya hace la “septodermoplastia” en Valdecilla para casos muy agudos de epistaxis. Por tanto ya no hay que viajar a New Haven para ser intervenidos por el Dr. Ross para este tipo de operaciones.

FUTURO INMEDIATO RELEVANTE PARA NUESTRA ASOCIACION

1.- Sierrallana tiene todas las oportunidades de poder organizar el próximo congreso en la isla de la Magdalena en el 2009. Todo depende de la disponibilidad del grupo de Sierrallana, pero saben que cuentan con el apoyo del grupo del CIB para esta organización. No se ha decidido aún de forma oficial, pero es probable que se haga  en los próximos meses. Sería de una importancia vital para el impulso de la investigación clinica y medica en España sobre la HHT.

 2.- He contactado, por sugerencia de Roberto Zarrabeitia con la Dra. Claire Shovlin, directora del departamento de Neumología del hospital de Hammersmith en Londres, y que ha participado muy activadamente en sesiones médicas de la reunión. Ella es admirable y envidiable por su vocación y dedicación a la HHT. Me contestó que estaría encantada en venir como invitada a nuestra reunión de Noviembre. Me prometió revisar su agenda y contestarme pronto.

3.- Los grupos de HHT y asociaciones:

Italiana: representados por Cesare Danesino, de Pavia y francesa, representada por el Prof Henri Plauchu, junto con nosotros, representados por Carmelo Bernabeu y L M Botella, desean formar una asociación multinacional de investigación científica, médica y de colaboración entre las asociaciones de pacientes europeas. Contamos con contactar también con los alemanes. En los próximos meses se hará pública la estrategia, que comenzaría por tener un embajador de HHT de cada país, para asistir a cada una de las reuniones de asociaciones de pacientes o reuniones de HHT científicas o médicas relevantes en Europa. Eso nos va a poder permitir pedir apoyo económico tanto para la parte de investigación y clínica, como para las asociaciones de pacientes. Se comentó que los  embajadores deberían conocer el tema y estar en contacto con las asociaciones, además de saber por lo menos 2 o 3 idiomas comunitarios. Los franceses e italianos, a propuesta de Carmelo Bernabéu, me ha pedido si una servidora, Luisa M Botella, puede ser la embajadora española. Yo he contestado afirmativamente, pero siempre sujeta a la aprobación de la asociación de HHT española.

Esto es todo por mi parte. Los doctores de Sierrallana, sin duda podrán añadir más conclusiones derivadas de las sesiones clínicas.

Comentaros que hubo una animada cena de gala en la noche del 27 al 28 de Abril, con folklore y confraternidad entre todos los participantes.