Bibliografía

Encuentro en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla: Estrategias de manejo para las enfermedades raras: la experiencia de la unidad de telangiectasia hemorrágica hereditaria del Hospital de Sierrallana

Director: Roberto Zarrabeitia.

Universidad Internacional Menéndez Pelayo. 14 y 15 de Junio, 2010

 Lunes 14.   Inauguración: a cargo del consejero de Santidad del gobierno de Cantabria, D. Luis-María Truan Silva.   Ponencia: Bases Moleculares de la HHT impartida por el doctor Carmelo Bernabéu del CIB (CSIC) Madrid.

 La telangiectasia hemorrágica hereditaria, o síndrome de Osler Weber Rendu, es una enfermedad genética, por tanto se transmite a la descendencia y afecta a los vasos sanguíneos del organismo siendo multisistémica. Se diagnostica por los criterios clínicos de Curaça epistaxis o sangrados nasales, telangiectasias o manchas rojizas en piel y mucosas, afectación de órganos internos (pulmón, hígado, cerebro o médula espinal por malformaciones arteriovenosas) y herencia familiar dominante. La dominancia significa que en una familia donde uno de los dos padres tiene HHT, la probabilidad de que los hijos tengan HHT es de un 50%.

Genes implicados. Un 90% de los casos de HHT se produce por mutaciones en el gen de la Endoglina, situado en el cromosoma humano 9, dando lugar a la HHT tipo 1, o en el gen de ALK1, cromosoma 12, dando lugar a la HHT tipo 2. Hay un tercer tipo, cuyo responsable son mutaciones en el gen MADH4/Smad4 ,que da en un 2% de los casos un síndrome combinado de poliposis juvenil y hemorragias hereditarias, JPHT.

 Mecanismo patogénico El origen de los síntomas de la enfermedad se debe a una “haploinsuficiencia ya sea real o funcional”. Esto quiere decir que los pacientes de HHT 1 tienen la mitad de moléculas de Endoglina, o los de HHT2, la mitad de moléculas de ALK1, que un individuo no afectado. Y esta mitad (“haplo”) no es suficiente para que la célula de la pared de los vasos (célula endotelial) pueda cumplir con las funciones normales. Para poder diseñar estrategias terapéuticas es necesario conocer la estructura, función y regulación de los genes implicados en la HHT.

 Estructura de Endoglina y de ALK1 Endoglina es una proteína que atraviesa la membrana de la célula, poseyendo una parte mayoritariamente fuera de la célula, hacia la luz del vaso (dominio extracelular), un dominio transmembrana y un corto tallo citoplásmico.Hay dos formas alternativas según la longitud de la parte citoplásmica: la mayoritaria es la forma larga con un tallo citoplásmico normal, la minoritaria es la forma corta, con una disminución de 33 aminoácidos. Endoglina está normalmente en la membrana formando dímeros (parejas de moléculas). Puede ser “cortada” de la membrana, por una enzima MT1, de modo que la parte extracelular pase al torrente circulatorio, dando lugar a la endoglina soluble, presente en cantidades más elevadas en algunas patologías como algunos tipos de cáncer y en preeclampsia (enfermedad hipertensiva del embarazo). ALK1 es una proteína con actividad enzimática de serin-treonin-kinasa (las kinasas son enzimas que colocan moléculas de fosfato en residuos de aminoácidos). Al contrario que en el caso de endoglina, ALK1 tiene la mayoría de su estructura dentro de la célula, teniendo expuestos al exterior celular (luz del vaso), solo un corto dominio extracelular, y también atraviesa la membrana de la célula mediante una parte transmembrana.

Regulación de aumento de la producción deEndoglina y de ALK1 El grupo del CIB (CSIC) ha identificado una serie de estímulos fisiológicos capaces de estimular la cantidad de Endoglina y ALK1. La expresión basal de Endoglina y ALK1 está dirigida por un factor Sp1. El daño vascular, aumenta la expresión de Endoglina a través del factor KLF6. La hipoxia (o niveles de oxígeno inferiores al 21%), también estimulan la producción de Endoglina por parte de la célula, mediante el factor HIF-1. Actualmente se está finalizando la tesis sobre la regulación de la expresión de ALK1, según la cual, al menos Sp1, heridas vasculares/KLF6 e hipoxia serían también factores desencadenantes de un aumento en ALK1. El mensaje fundamental es por tanto que los mismos estímulos fisiológicos que potencian la expresión de Endoglina, parecen estimular a ALK1.

 Huella genética de la HHT Estudios de los genes que se expresan en células de pacientes de HHT comparadas con las células de donantes, no HHT,muestran que hay cientos de genes que tienen una actividad más baja. Estos genes afectan a procesos fisiológicos de proliferación celular, migración, angiogénesis, esqueleto de la célula etc. Los estudios se han realizado en nuestro grupo y han dado lugar a que identifiquemos a dos productos solubles: endoglina soluble y angiopoietina 2 como productos marcadores de HHT, puestienen niveles más bajos en pacientes que en la población general. Finalmente, el Dr Bernabeú comenta la existencia del comité global de consejo médico y científico dentro de la Fundación Internacional de HHT,el (GREMAB), que agrupa a médicos y científicos de todo el mundo, para consensuardirectrices clínicas y de investigación en el terreno de la HHT. Actualmente este comité está presidido por el profesor Bernabéu.

  Ponencia: Guías de manejo de la HHT impartida por el Dr. Roberto Zarrabeitia de Sierrallana. Torrelavega. Cantabria.   Actualmente existen unas guías consenso para el diagnóstico y manejo de los pacientes con HHT, que fueron acordadas en Toronto por todos los especialistas clínicos a nivel mundial y que han sido publicadas en el Journal o Molecular Genetics en Junio del 2009, bajo la dirección de la Dra. Marie Faughnan, neumóloga de Canadá.Estas guías van dirigidas a clínicos, investigadores básicos y a pacientes de HHT. Las guías se refieren a la HHT como una enfermedad rara, con una prevalencia menor de 5 pacientes cada 10.000 habitantes en Europa. En España la prevalencia se estima en 1 paciente cada 5.000-8.000 habitantes. -Los pacientes con HHT1 producida por mutaciones en endoglina tienen más riesgo de presentar fístulas pulmonares mientras que los pacientes en HHT2 tienen más afectación hepática y sangrado gástrico. En España solo se ha detectado una familia con JPHT (poliposis juvenil y HHT) por mutaciones en Smad 4, en este caso, además del chequeo Standard para HHT hay que hacer la revisión para detectar pólipos en el aparato digestivo. Anatómicamente las telangiectasias o fístulas suponen un engrosamiento de las vénulas postcapilares, debido a la desaparición de la red capilar intermedia que normalmente comunica arteriola/vénula. Las vénulas engrosadas pierden elasticidad, siendo vasos frágiles con rotura más fácil que da lugar al sangrado.

Diagnóstico Los criterios de Curaçao siguen siendo los criterios Standard para el diagnóstico de la HHT, a pesar de haber sido establecidos en el año 1999 y publicados en el año 2000. Los criterios son: -Epistaxis, que se presenta en un 95% de los pacientes, siendo menor en niños, pero con expresión clara a partir de la segunda década de edad. -Telangiectasias o manchas cereza también se presenta en un 95% de los pacientes a partir de la tercera década de vida. En los niños, donde todavía no son visibles, se puede detectar por capilaroscopia en las bases de las uñas. -Afectación interna: fístulas pulmonares (30-35%), cerebrales (en España menos de un 5%), hepáticas (hasta un 75% dependiendo si se detecta por scanner o ecografía), sangrado intestinal (20-25%) Sierrallana empieza a trabajar para el diagnóstico, chequeo y tratamiento de los pacientes con HHT, a finales de 2002, teniendo unos protocolos de chequeo diferentes según el paciente sea hombre, mujer en edad fértil, mujer peri-postmenopáusica, niños. El protocolo estandar consta de un historial clínico, pulsioximetría, visita al otorrino, oculista, análisis de sangre y pruebas específicas para la detección de malformaciones internas arteriovenosas.

 Para fístulas pulmonares o MAVP (Malformaciones arteriovenosas pulmonares): una radiología simple de tórax, una ecocardiografía con burbujas graduada (ECO-bubble), completada con tomografia computerizada con contraste de tórax (CT-scan) en el caso de que la ECO-bubble sea positiva.

Para detección de malformaciones arterio-venosas hepáticas (MAVH), Ecografia-doppler o TAC abdominal.

 Para la detección de malformaciones arterio-venosas cerebrales (MAVC),RMN (resonancia magnética nuclear). El protocolo para el caso de la mujer en edad fértil es el mismo que el Standard, pero implementado con una angiografía de médula espinal para descartar la presencia de fístulas en la médula espinal que pudieran impedir la administración de una anestesia epidural para el parto. El protocolo en mujeres peri-postmenopáusicas se acompaña de una densitometría para ver afectación por osteoporosis. El protocolo infantil es más suave, ecocardiografia con burbujas con gradación, placa de tórax, RMN y capilaroscopia para la detección precoz de las telangiectasias en la zona próxima a las uñas. Tratamiento. El tratamiento de los síntomas de HHT es o quirúrgico o farmacológico.

Las fístulas pulmonares mayores de 3 mm de diámetro se tratan embolizando con coils o amplatzer, además de incluir una profilaxis antibiótica para evitar abscesos cerebrales y evitar el buceo de profundidad. El seguimiento de su evolución puede ser cada 2/3 años.

 La afectación hepática no se trata normalmente a no ser que haya síntomas de insuficiencia hepática o gasto cardíaco. En ningún caso se debe hacer embolización de la arteria hepática, ni se deben hacer biopsias hepáticas.

Para el sangrado gástrico se requiere tratamiento farmacológico, lo mismo que para el sangrado nasal (si bien en este último hay también cirugías (procedimientos mayores y menores). En Sierrallana se ha probado como tratamiento farmacológico el tranexámico (antifibrinolítico) y el raloxifeno (modulador del receptor de estrógenos).

Evolución de las consultas de Sierrallana: Se han estudiado un total de 177 familias en las que el 75% tiene su mutación identificada. La distribución por mutaciones es un 38% en ALK1 y un 29% en Endoglina, estando pendiente el 8% de las familias. La secuencia de estudio de las mutaciones seguida en Sierrallana es: Análisis de ALK1, luego Endoglina, luego MLPA (para detectar mutaciones que implican pérdida o ganancia de trozos de los genes), Smad4. Se ha hecho selección preimplantacional de embriones con 2 niños nacidos libres de HHT en la clínica IVI de Bilbao.   Ponencia: Diagnóstico por la imagen en pacientes con HHT impartida por el Dr. José Antonio Parra. Servicio de radiodiagnóstico del hospital universitario Marqués de Valdecilla. Santander.   La ponencia se refiere a los métodos de detección radiológicos de malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVP) y hepáticas (HAVP). Las malformaciones arteriovenosas en pulmón, en pacientes de HHT se deben a una desaparición local de la red capilar produciéndose nódulos de dilatación de vénulas. Las MAVPs pueden dar lugar a complicaciones locales, como son el hemotórax, las hemorragias pulmonares, hemoptisis, y a complicaciones a distancia como son los abscesos cerebrales y las alteraciones en la hemodinámica.

Diagnóstico por la imagen de las MAVP El método más sencillo es la radiología simple, en donde se observa, un vaso que llega a un punto nodular, representando el nódulo una vena dilatada y un vaso eferente que sale del nódulo. La radiografía simple se usa poco porque es un método poco sensible. Sólo en un 50% de los casos se pueden apreciar las MAVPs por esta técnica. Nunca se llegan a observar lesiones de menos de 1 cm de diámetro y las fístulas localizadas más distalmente en los lóbulos inferiores no son localizables o apenas se ven. Arteriografía. Antes era la técnica Standard para la detección de las fístulas pulmonares.

El problema es que precisa uso de contraste endovenoso. Actualmente se usa para el tratamiento, es decir durante el proceso de embolización. Tomografía Axial computerizada que viene a ser una CT con multidetección Las imágenes de los distintos planos pueden ser reconstruídas en una imagen 3D (con volumen). ¿Cómo se detecta una MAVP? Si los cortes de la tomografia axial computerizada de tórax (TAC) son lo suficientemente finos, la detección es muy sensible y no hace falta contraste. La correlación entre un TAC muy fino con reconstrucción tridimensional y la técnica de arteriografía es absoluta. Incluso se puede medir el tamaño de la arteria que llega a la MAVP (arteria aferente). El TAC se puede usar también en el seguimiento de pacientes embolizados, usando la reconstrucción tridimensional que nos permite ver el estado de la fístula embolizada, por si hubiera recanalización. La desventaja del TAC es el uso de radiaciones, si bien los nuevos scanner con multidetección permiten adaptar las dosis, al mínimode radiación indispensable. ¿Cómo se detecta una afectación hepática, HAVMs, por diagnóstico de imagen? El hígado es un órgano más complejo porque tiene una doble circulación, la arteria hepática y la vena porta. En casos muy raros (5%) pueden haber fístulas o conexiones anormales entre:

1.Arteria hepática y vena hepática, estas fístulas producen alto gasto cardíaco

2.Arteria hepática y vena porta, producen hipertensión portal

3.Comunicaciones supra-portales, porto-hepáticas, pueden dar lugar a encefalopatía Además los pacientes de HHT con afectación hepática tienen un mayor riesgo de presentar áreas cirróticas y de hiperplasia.

Las técnicas para ver la afectación hepática son o técnicas de Ecografia o técnicas de Scanner, (TAC) dependiendo de la técnica se detecta entre un 34-84% de afectación hepática. Sin embargo, solo un 8% de los pacientes con alteraciones presentan sintomatología. ¿Qué se ve en un TAC tomografía axial computerizada de abdomen? Se pueden observar una o varias de las siguientes lesiones.

1. Telangiectasias que se ven como pequeñas alteraciones puntiformes de menos de 1 cm.

2. Masas confluentes de más de 1 cm de diámetro

3. Alteración de la perfusión (del flujo sanguíneo hepático)

4: Fístulas, de los tipos referidos con anterioridad, son las menos comunes. Lo que se ve con más frecuencia son las telangiectasias, y luego las masas confluentes pueden coexistir con telangiectasias y afectación de la perfusión.

Cuando hay síntomas hepáticos, para la detección de las fístulas se debe hacer el TAC en dos fases: recogida de imágenes en fase arterial, observación precoz a los 20 segundos (se ven un 98% de las alteraciones) y otra más tardía, a los 60-70 segundos, fase portal, donde se ven alteraciones que afectan a la porta. ¿Qué se puede ver en una Ecografía Doppler en pacientes de HHT ? Se ve puntos de color coincidentes con las telangiectasias, se ve aumentos de tamaño de la arteria hepática, tortuosidades y aumento de flujo. La exploración hepática de rutina en pacientes de HHT, es controvertida. No se hace en algunos países como Holanda, sin embargo forma parte del protocolo de screening de los pacientes en la mayoría de los países, porque la detección de fístulas en hígado, ayuda al diagnóstico de la HHT (es uno de los criterios de Curaçao dentro de la afectación de órganos internos). El TAC abdominal para observación hepática tiene el problema de la radiación que recibe el paciente. Esto se evita con el análisis con ecocardiografía doppler, pero también hay diferencias de sensibilidad en la detección de las lesiones. Los aparatos de última generación de TAC están usando menos dosis de radiación. Análisis de imagen en el Sistema Nervioso Central En España se han detectado muy pocos casos con malformaciones arteriovenosas cerebrales MAVC, de 89 pacientes analizados, sólo en 7 se detectaron estas malformaciones. También se pueden ver lesiones de retracción en zonas localizadas, debido a la presencia de abscesos cerebrales, como producidos como consecuencia de MAVPs.  

 Ponencia: Malformaciones Arteriovenosas Pulmonares, por el Dr. Hans-Jurgen Mager del Hospital de St Antonius, Holanda.  

 El Dr Mager es neumólogo del centro de referencia de HHT del hospital de St Antonius en la ciudad de Nieuwegein, Holanda. Los síntomas clínicos a que pueden dar lugar las MAVPs son falta de oxigenación sanguínea (hipoxemia), dificultad respiratoria (dispnea), cianosis (color azulado por falta de oxígeno), cansancio, aumento de los glóbulos rojos (poliglobulia, que es una respuesta fisiológica para compensar la falta de oxígeno), los dedos en forma de palillos de tambor, y en ocasiones migrañas. Entre un 30 y 60% de los casos, las MAVPs no dan ninguna manifestación de las indicadas, son silenciosas. El Dr Mager muestra los resultados de un estudio en que se ve claramente que los pacientes con MAVPs sufren conmás frecuenciamigrañas. Como las MAVPspueden dar complicaciones como abscesos cerebrales e ictus cerebral, deben ser detectadas y tratadas para prevenir las complicaciones. El screening para la diagnosis de las MAVPs, en Holanda sigue el siguiente protocol -Radiografía simple de tórax -Ecocardiografia con suero agitado transtorácica (ECO-BUBBLE) -Medida del grado de comunicación anormal (shunt derecho-izquierdo) con oxígeno al 100%. Si la Eco-Bubble no da imágenes de paso de burbujas, o bien el número de burbujas que pasan es muy bajo, el paciente está ya listo, y no debe considerarse portador de MAVPs Si la Eco-Bubble da un grado de paso de burbujas significativo hay que observar directamente las fístulas mediante un TAC (tomografia computerizada axial). Dependiendo del tamaño de la fístula se precisará de la embolización y del uso profiláctico de antibióticos ante cualquier posibilidad de entrada de microbios en el organismo (visita al dentista es el caso más frecuente). A continuación el doctor Mager presenta imágenes de la escala de gradación del paso de burbujas en la ecocardiografía (ECO-Bubble). La escala va de 0 (no hay paso de burbujas), 1 cuando pasan hasta 30 burbujas en un campo visual, grado 2, paso moderado de burbujas entre 30 y 100, grado 3 cuando hay más de 100 burbujas por campo de observación. Cuando el paso de burbujas es 0 hay un 98.9 % de seguridad de que el paciente no tiene fístulas pulmonares. En el caso de grado 1, aunque hay pequeñas fístulas, no son embolizables, luego pacientes con grado 1 deberán tratarse con profilaxis antibiótica, pero no precisan seguir con el TAC. Los pacientes grado 2 y 3 tras la ECO-Bubble, precisarán hacerse un TAC y profilaxis antibióticas. Hay diferencias entre HHT1 y HHT2 en la frecuencia de la afectación pulmonar y en el tamaño de las fístulas. Según datos del 2010, hay un 58% de MAVPs en pacientes de HHT1 y un 18% de MAVPs en pacientes de HHT2. En HHT1 las MAVPs son en una mayoría de grado 3 (42%),mientras que en los pacientes HHT2, la mayoría de los casos positivos son grado 1 (20%) con muy pocos casos de grados 2 (6%)y 3 (8%). Según el protocolo del hospital de St Antonius, fístulas donde el diámetro de la arteria aferente sea de más de 2-3 mm, deben ser embolizadas. Emplean coils o amplatzer para la embolización. El seguimiento, tras la embolización,se hace por un TAC torácico a los 6 meses. En un 15% de los casos se ve “reperfusión”(vuelta a la actividad) de las fístulas embolizadas. En estos se debe volver a repetir la embolización. Los posteriores seguimientos se hacen con radiografías de torax y medida de la presión de saturación de oxígeno cada año. Y se cuestiona si quizá tras 5 años de la embolización se debe hacer un nuevo TAC torácico.

  Ponencia: Manejo clínico y terapeutico en el área de la otorrinolaringología. Ponencia compartida por los otorrinos de Sierrallana y Valdecilla, Santander: Dra Blanca Señaris,y Dr Carmelo Morales.  

 Las epistaxis, en los pacientes de HHT, tienen una frecuencia de manifestación del 93-95% a lo largo de su vida. La edad de inicio de estas epistaxis es variada: un 51% de los pacientes de HHT tienen ya sangrados nasales a los 10 años, y el 90% las presentan a la edad de 20 años. En cuanto al impacto en la calidad de vida: un 28% de los pacientes refieren impacto ligero, un 54%moderado impacto, y un impacto severo en un 18% de los casos. Hay una tendencia al incremento en frecuencia e intensidad de los sangrados con la edad. En las mujeres tras la menopausia pueden aumentar su frecuencia e intensidad.

También son factores desencadenantes de un aumento de los sangrados las variaciones estacionales, la rinitis alérgica y labaja humedad ambiental. Distribución de las telangiectasias nasales

 -La mayoría se localizan en la parte anterior de las fosas nasales, y los sangrados corresponden a la parte anterior

 -Son frecuentes las perforaciones septales y entonces los sangrados proceden de los bordes anterior y posterior del septo, del suelo de la fosa y de los cornetes.

-Cuando proceden de la pared lateral, se deben a las ramas terminales de la arteria etmoidal anterior y la esfenopalatina

-También pueden proceder de la pared medial: área de Little o Kiesselbach

-Son muy raras las epistaxias que tienen su origen en la parte etmoidal posterior.

Morfología y distribución de las telangiectasias y su correlación con la frecuencia e intensidad de las epistaxias Las telangiectasias grandes y gruesas sangran con mayor frecuencia. Cuanta más zona de la mucosa nasal se vea afectada por las telangiectasias, aunque sean pequeñas, se produce una mayor intensidad del sangrado. La cuantificación de las epistaxias se hace normalmente por la escala de Sadick que mide dos parámetros, frecuencia e intensidad. Actualmente la Fundación HHT Internacional ha promovido un estudio para usar una escala universal de medición de severidad (Hoag et al) disponible en www.hht.org. En frecuencia se consideran tres grados: grado I, sangrado de una vez a la semana o menos, grado II, varias veces a la semana, y grado III más de una vez al día. En intensidad, grado I es el manchado de un pañuelo, grado II, es el pañuelo completamente empapado en sangre, y grado III, cuando se necesita un recipiente para recoger la sangre. Para los tratamientos de las epistaxis la unidad de HHT propone un protocolo de tratamientos farmacológico(tranexámico, raloxifeno) y específicos de cirugía otorrinolaringológica

Tratamiento del sangrado nasal agudo en HHT Dr. Carmelo Morales Los cuidados de higiene general los conoce en general mejor el paciente que cualquier médico. Se deben lavar con agua caliente para parar el sangrado, si no cede taponar con gasa, aunque éste procedimiento tiene el problema de la retirada del material, que a menudo vuelve a provocar sangrado. Los dispositivos Rapid-Rhino son cómodos, útiles y no tienen el problema de la retirada, pero son caros.

 También se puede hacer uso tópico de antifibrinolíticos, procoagulantes, como el tranexámico empapando el algodón o gasa que se usa para taponar. Prevención de las Epistaxis Humidificación de la mucosa con pomadas y ungüentos, pomadas nasales de base grasa e incluso con la inclusión de estrógenos (estriol) que hace que la mucosa sea más resistente. Tratamientos quirúrgicos menores

-Coagulación de la zona sangrante con láser de escasa penetración para no dañar la mucosa, con plasma, argón.

-La terapia con láser y gas argon tiene la ventaja de que se aplica cerca de la telangiectasia sangrante, se distribuye el gas, y deja una mancha blanquecina que luego será una cicatríz.

-Se debe evitar la coagulación con electrocauterio porque daña más la mucosa, si bien en algunos centros hospitalarios recurren a ella por no poseer el láser

-Inyección de sustancias esclerosantes, como etoxiesclerol, aplicado por el Dr Morais. El problema es que esta terapia sólo es eficaz en manos de una persona con mucha experiencia. Si no se posee esta experiencia como no hay control de dónde se inyecta, la sustancia esclerosante podría desplazarse a otra zona (frontal, ojos) dando lugar a ceguera y migraña.

Tratamientos farmacológicos. Las hormonas como el raloxifeno funcionan bien, al menos en mujeres postmenopáusicas y además están indicadas para la osteoporosis. Los antifibrinolíticos como el tranexámico son muy adecuados porque se ha demostrado que en las telangiectasias de la mucosa nasal hay una gran actividad fibrinolítica que tiende a desestabilizar el proceso de coagulación. En Sierrallana se usa hasta en dosis de 1g cada 6 horas, pero no se puede usar cuando hay antecedentes de trombosis. El tratamiento ideal sería evitar la formación de las telangiectasias, de ahí la idea de la antiangiogénesis como los ensayos que se están haciendo con Bevacizumab y Talidomida. El problema es cómo administrarlos porque son medicamentos que tienen efectos secundarios serios tras un uso continuado y es muy difícil su aplicación tópica. Técnicas quirúrgicas más agresivas para epistaxias severas

1. Dermoplastia septal Consiste en la extirpación de la mucosa nasal de la zona anterior (mediante un raspado), donde se localizan la mayor parte de las telangiectasias y su sustitución por epidermis, que es un epitelio mucho más resistente. Hay algunos inconvenientes como pueden ser el mal olor, las costras, o las infecciones sinusales. Normalmente hay que corregir o repetir la técnica en el tiempo, si aparecen nuevos focos de sangrado.

2. Técnica de Young Consiste en la sutura de las fosas nasales por dentro, de manera que al no entrar el aire, que es el principal agente agresor, van a desaparecer los sangrados. Es la única técnica que elimina los sangrados en un 100% de los casos. El problema es que la respiración pasa a ser por la boca y cambia la voz.

   Ponencia: Malformaciones Arteriovenosas Cerebrales por el Dr. Augustin Ozanne, de Bicêtre, Paris-Orsay. Francia.  

Las malformaciones arteriovenosas en cerebro (MAVCs) se pueden clasificar de acuerdo con su tamaño en: -micro AVMs, tienen un tamaño inferior a 1 cm, tanto la arteria aferente como la vena de salida tienen tamaño normal y un 90% éstas son superficiales, de localización cortical y no presentan riesgo para el paciente -AVMs en “nido”, tamaño entre 1 y 3 cm, y no son profundas tampoco, localización superficial -fístulas AVCs, de gran tamaño, AVFs. Relación entre el tipo de malformación y la edad del paciente Las más pequeñas, micro AVMs, tienen una edad media de detección adulta de 32 años Las AVMs en nido se suelen detectar a los 23 años. Las fístulas grandes AVF, se detectan entre 6 meses y 3 años, son fístulas de detección infantil porque la mayoría dan lugar a síntomas. Las fístulas grandes AVF de médula espinal, también tienen detección infantil, con una media de 2.2 años de edad. Frecuencia de las MAVCs. No se detectan múltiples fístulas nunca en la médula espinal, tampoco aparecen las micro MAVsen médula. La frecuencia de las malformaciones AV cerebrales es muy baja, hay una baja incidencia, alrededor de un 5.3% . Es posible que con la resonancia magnética nuclear pasen desapercibidas algunas fístulas muy pequeñas, del tipo micro MAVs, para su detección se precisa angiografía cerebral. No hay una relación entre el tipo HHT1 o HHT2 y el tipo de lesiones, detectándose en ambos grupos todos los posibles tipos,lesiones pecunias, en nido, en medula espinal y grandes fístulas. Síntomas derivados de las MAVCs Posibles problemas: hemorragias, hematomas, ataques cerebrales, epilepsias, migrañas. Sin embargo la tasa de hemorragias derivadas de las fístulas cerebrales en HHT es muy baja, del 0.7% al año. Tratamiento Embolización, especialmente de las grandes fístulas con peligro de rotura. Las malformaciones en nido se tratan con inyección de una sustancia “tipo pegamento” en el interior del nido. Las micro malformaciones no se tratan.  

 Ponencia: Investigación Preclínica en HHT, por la Dra. Luisa-María Botella del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC (Madrid).  

 Una de las líneas terapéuticas de investigación del laboratorio del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC de Madrid, consiste en la búsqueda de productos que puedan aliviar las hemorragias en estos pacientes. Las estrategias para controlar las hemorragias pueden ir dirigidas en 3 sentidos:

1. Potenciar la cascada de coagulación sanguínea frente a los procesos de disolución de la fibrina, material de taponamiento de las heridas que forma el coágulo(fibrinolisis).

 2. Estimular la expresión génica del alelo normal presente en todo paciente de HHT, conociendo los mecanismos de regulación de los genes mayoritariamente implicados, ALK1 y Endoglina.

3. Eliminar la vascularización anormal de la mucosas nasal y/o gástrica, que están sometidas a mayor agresión ambiental y presentan mayor sangrado.

Esta estrategia sería la antiangiogénica. No existe actualmente ningún tipo de tratamiento farmacológico oficialmente establecido para la HHT, pero sí se usan diferentes tipos de fármacos, basándose en la experiencia de los médicos de los centros de referencia, ensayados normalmente con grupos pequeños de pacientes. Podemos clasificar los tratamientos que encontramos en la literatura dentro de los siguientes grupos:

1. Antifibrinolíticos que inhiben la fibrinolisis o disolución de la fibrina formada tras el proceso de coagulación. En este grupo destaca el ácido tranexámico que se ha usado con éxito en Sierrallana, el hospital de referencia de HHT en España, en una serie de 14 pacientes. En estos pacientes, el tratamiento con 500 mg/1g de tranexámico cada 8 horas, redujo la cantidad y la frecuencia de los sangrados nasales, así como la necesidad de transfusiones, en aquellos dependientes de las mismas, sin producir efectos secundarios. Este tratamiento no se puede aplicar a pacientes con tendencia a sufrir trombosis o en pacientes anticoagulados o con malformaciones arteriovenosas pulmonares abiertas. Además del efecto en coagulación, en el laboratorio del CSIC se ha demostrado que el tranexámico aumenta los niveles de proteína tanto en ALK1 como en Endoglina, los dos productos “insuficientes” en los pacientes de HHT. Las funciones derivadas del aumento de estas proteínas, , angiogénesis, proliferación y migración de las células endoteliales, se ven también mejoradas.

 2. Tratamientos hormonales estrogénicos. Puesto que las mujeres sufren de menos sangrados nasales que los hombres hasta el momento de la menopausia, los estrógenos se han considerado como protectores de las hemorragias en pacientes de HHT. En la unidad española de HHT, hemos querido comprobar el efecto del raloxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, con efectos positivos sobre la mineralización del hueso y por tanto especialmente indicado para mujeres postmenopáusicas con problemas de osteoporosis.

El Dr Zarrabeitia ha llevado a cabo en Sierrallana, un estudio desde el año 2006 con 19 mujeres postmenopáusicas donde el tratamiento con raloxifeno estaba indicado por sufrir osteoporosis. En un 83% de los casos, la intensidad y la frecuencia de los sangrados dismimuyó, aumentando los niveles de hemoglobina, tras el tratamiento con raloxifeno. En paralelo los estudios en células endoteliales, llevados a cabo en el laboratorio demuestran que el raloxifeno es ligando para el receptor de estrógenos alpha presente en las células endoteliales. La transcripción de los promotores de endoglina y ALK1 se ve estimulada por el receptor de estrógenos y en consecuencia, aumentan los niveles de proteinas ENG y ALK1, y mejoran las funciones proangiogénicas y proliferativas derivadas de las mismas. Como consecuencia de estos resultados, la agencia europea del medicamento, EMA, ha designado al raloxifeno como primer medicamento huérfano para la HHT el 3 de Febrero del 2010.

3. Terapias antiangiogénicas. Se basan en la abolición del exceso de angiogénesis anormal que se presenta en las mucosas de estos pacientes, fundamentalmente mucosa nasal y gástrica. Se están usando actualmente en pruebas con pequeños grupos de pacientes, la talidomida para el caso de sangrados nasales. Los estudios preliminares indican que en grupos de 7-8 pacientes, hay una disminución significativa del sangrado nasal tras el tratamiento con talidomida y que a nivel bioquímico la talidomida actúa estabilizando la vasculatura por reclutamiento de células de músculo liso (pericitos). El Avastin (Bevacizumab), usado como agente quimioterápico en cáncer de colon, actúa secuestrando el VEGF o factor de crecimiento vascular. Se está usando enpacientes con afectación hepática severa para evitar la necesidad de transplante hepático, hay dos ensayos en curso en Italia y en Francia, pero no se han publicado los resultados. Además se conoce el caso de un paciente en el que la aplicación de Avastín en spray nasal eliminó los sangrados nasales. En este tipo de terapias hay que tener cuidado con los posibles efectos secundarios a largo plazo ya que son productos muy agresivos.

 4. Antiinflamatorios, antioxidantes. El hospital de referencia en HHT de St Antonius en Holanda ha publicado un estudio de 43 pacientes, afectados de HHT con epistaxis moderada, en los que la administración de N-acetil-cisteína (Flumil o Fluimucil) mejora en un 75% la intensidad y frecuencia de los sangrados nasales. La mejoría es significativa en pacientes con HHT tipo 1, en sangrados diurnos y más en hombres que en mujeres.

5. Agentes inmunosupresores: tacrolimus, sirolimus. En pacientes sometidos a transplantes hepáticos o de riñón, se ha observado que cuando se usa como inmunosupresor el tacrolimus, o el sirolimus, no sólo se evita el rechazo, sino que se produce una disminución de los sangrados nasales y una mejoría general de los síntomas derivados de la HHT. Nuestros estudios indican que estos agentes inmunosupresores actuarían favoreciendo la cascada de señalización de TGFbeta, de la que forman parte Endoglina y ALK1, y que por tanto compensarían también la insuficiencia de estos productos en pacientes de HHT.

  Ponencia: La asociación española de pacientes de HHT por D. Santiago de la Riva, presidente de la asociación HHT España.

  El presidente de la asociación española de HHT comienza su presentación con el llamado “círculo vicioso de las ER” al que muchos pacientes que sufren una ER como la HHT pueden verse sometidos. Sangran, se encuentran mal, se les hace análisis, y se les diagnostica anemia a consecuencia del sangrado. Se les prescribe hierro para la anemia, pero los pacientes no suelen mejorar. Como no se sabe lo que tienen, se someten a nuevas pruebas, nuevos análisis, nuevos especialistas, pero no se llega al diagnóstico. Y el paciente puede estar en este peregrinaje, años, hasta que algún médico puede dar con el diagnóstico correcto. La asociación española de HHT está para acoger, acompañar y ayudar, e informar a los pacientes de HHT, sus familias y a los médicos. Una de sus misiones precisamente sería el evitar esta peregrinación de los pacientes de HHT, ayudando a que todos los pacientes en España sean reconducidos donde se les trate adecuadamente. La asociación es joven, surge en el año 2005 con unos 20 socios y a fecha actual ya somos unos 500. Sin embargo, dada la prevalencia estimada de la enfermedad, en España podemos esperar entre 5000-8000 afectados, y solo hay 500 socios. Es pues una tarea el informar y “rescatar” de alguna manera a estos pacientes que muy posiblemente anden sin diagnóstico y sin tratamiento adecuado. La asociación española tiene una estructura muy ágil y dinámica, ya que tiene un comité ejecutivo y una junta directiva. En el comité ejecutivo, compuesto por 4 personas, está el presidente, el secretario e incorpora el representante médico y científico, con lo que las decisiones más importantes se pueden tomar por comunicación casi directa en el día a día, dando un alto grado de operatividad.

La Junta directiva tiene 8 miembros, la mayoría afectados de HHT de distintas comunidades autónomas. Se celebran asambleas de pacientes cada 18 meses, habiendo sido la última en León en Octubre pasado. La asociación tiene una página web que ha cuidado especialmente para que tenga una información actualizada y de primera línea sobre la enfermedad y los eventos más importantes en relación a la HHT. Esta página web es la más visitada de todas las páginas web dedicadas a la HHT, ya que recibe también las visitas de toda Latinoamérica donde no hay ningún centro de HHT, ni asociación.

Otra manera de informar a los socios es mediante un boletín que el secretario elabora y envía cada seis meses, a todos los socios, mediante correo postal. Hay servicio de información on-line sobre la enfermedad, contestándose todas las consultas que llegan fundamentalmente por correo electrónico. Algunas veces también por teléfono. Hay posibilidad de consultoría jurídica on-line.

La asociación ha estado presente en todos los eventos de relevancia nacional e internacional relacionados, con enfermedades raras en general, como los organizados porEurordis, FEDER, Particularmente involucrada ha estado en todos los eventos relacionados conHHT,ha contribuido a la organización del VIII congreso mundial de HHT en Santander en Mayo del 2009, organizando la primera reunión de todas las asociaciones mundiales de pacientes de HHT. Ha participado en la fundación de las dos primeras asociaciones de HHT en Latinoamérica: Guatemala y Argentina en Marzo del 2010. Ha participado en concursos de Farmaindustria, y Esteve, obteniendo un accésit en el año 2007. Ha estado presente en congresos de medicamentos huérfanos y en la designación del raloxifeno como medicamento huérfano en Febrero del 2010.

 Desde el 22 de Mayo del 2010, su presidente, D. Santiago de la Riva, es miembro de la Junta Directiva de FEDER El fin último de la asociación es el apoyo a la clínicos y a la investigación para encontrar una cura para los pacientes de HHT.   Tras las ponencias hubo una mesa redonda de una hora de duración con preguntas por parte de la audiencia a los ponentes que habían participado en este primer día.   La jornada terminó con una cena en el Casino de Santander a las 21 pm Jornada del Martes día 15Como tema central de esta jornada sonlas estrategias de la administración pública en favor de la atención a los pacientes con ER y en la accesibilidad a recursos terapéuticos.

Ponencia a cargo del Dr. Francésc Palau, que dirige el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) sobre la estrategia del sistema nacional de salud en ER.   El CIBERER reúne más de 60 grupos de investigación españoles que trabajan en la investigación básica, clínica y aplicada a enfermedades raras. El Dr Palau centrósu presentación encomentar la Estrategia del Sistema Nacional de Salud en materia de Enfermedades Raras, proceso en el que ha participado activamente como director de CIBERER.

En España la atención en materia de ER ha estado marcada por una serie de hitos: Año 1999: creación de FEDER (Federación Española de Enfermedades Raras) Año 2006.: creación del CIBERER Año 2007 elaboración de un documento europeo de recomendaciones para mejorar el reconocimiento, visibilidad de las ER y apoyar a los enfermos,a seguir por los países miembros de la UE. Como respuesta a estas recomendaciones, hubo una ponencia al senado promovida por FEDER, en Febrero del 2008. Año 2009, inauguración del centro de referencia de Enfermedades Raras de Burgos.

Octubre del 2009, Estrategia de enfermedades raras en Españaelaborada por una comisión.El documento se resume en las siguientes acciones:

1. Información en ER, teniendo en España como brazos ejectutores el SIO (Servicio de Orientación e Información de FEDER), Orphanet que tiene la mayor base europea en ER, y CIBERER

2. Prevención y detección precoz de las ER: se promueve el consejo genético, diagnóstico precoz y diagnóstico preimplantacional.

3. Proporcionar atención integral continuada y coordinada en los diversos niveles asistenciales, con un circuito integral paciente-Atención Primaria-Centro especializado de referencia. En este punto es de destacar la creación de Centros (unidades)de referencia en ER, los llamadosCSUR.

 4. Fomentar la investigación en terapias y medicamentos huérfanos, incluyendo las terapias celulares avanzadas.

5. Atención socio-sanitaria a través del centro de referencia estatal en ER de Burgos (CREER). 6. Hay un proceso de seguimiento y evaluación con Criterios europeos, el llamado EUROPLAN, cuya comisión se reunirá el próximo Noviembre para ver el nivel de seguimiento de este plan estratégico. Hasta que no se reúna la comisión en Noviembre no se sabrá el nivel de seguimiento de la estrategia, si bien hay retraso en el proceso de designación de centros de referencia.  

 Ponencia de la Dra. Beatriz Lara: Proceso de designación de medicamentos huérfanos por la agencia europea del medicamento (EMA) y por la agencia americana (FDA, Food and Drug Administration) La Dra Beatriz Lara, de la oficina de transferencia de tecnología del CSIC, ha sido la promotora, del proceso de designación del raloxifeno como primer medicamento huérfano para la HHT.Es de destacar que es la primera vez que el CSIC y que un organismo público en España consigue este tipo de designación. La Dra. Lara comentó los pasos necesarios para la obtención de la designación que en Europa se rige por el Reglamenteo CE 141/2000. Un medicamento podrá ser declarado como huérfano si :

a) la afección pone en peligro la vida o conlleva grave incapacidad, o es una enfermedad grave y crónica

b) La afección es rara, baja prevalencia, en Europa se considera rara si afecta a menos de 5 personas por cada 10.000 habitantes. Esto implica un escaso retorno de la inversión, y por tanto resulta improbable que sin incentivos, se pueda investigar en medicamentos para un uso en pocos pacientes

c) No existe ningún método satisfactorio autorizado en la UE o si existe, el medicamento aporta un beneficio a los que padecen la afección con respecto a la droga existente.

El proceso supone la elaboración de un dossier, o solicitud, que va a recibir revisión y evaluación por el comité de medicamentos huérfanos (COMP) de la EMA (Agencia Europea del Medicamento). Este comité emite dudas y preguntas, que han de ser resueltas en un tiempo total de, 90 días, que acaba con una defensa final en la sede de la EMA antes de que se emita la decisión positiva. Los incentivos ofrecidos a los medicamentos huérfanos son:

-Reducción y exención de tasas, entre el 50-100% en la tasa de solicitud de autorización de comercialización y del 100% en las inspecciones previas y durante el primer año de comercialización.

 -Asistencia en la elaboración de protocolos de ensayos clínicos, promoción y ayuda a la investigación, posibilidad de pedir autorización comunitaria de comercialización.

-El proceso de solicitud en la FDA (USA) se rige por el Acta de Medicamentos Huérfanos del 4 de Enero del 1983,es similar al protocolo de la EMA, con algún matiz: la prevalencia ha de ser a menos de 200.000 individuos en USA (aproximadamente 7.5 afectados por 10.000 habitantes en USA).  

Ponencia de Dña Mercedes Pastor, directora de Fundación FEDER: De la investigación al acceso a los recursos. La fundación FEDER surge dentro de FEDER como un brazo operativo para la búsqueda de recursos necesarios para las enfermedades raras. Es relativamente reciente, surge en Enero del 2008., con una financiación separada de FEDER en el amplio sentido de la palabra, como federación de ERs La misión de la fundación FEDER es identificar mediante información rigurosa los cauces, mecanismos y herramientas adecuadas para apoyo a las Enfermedades Raras. Entre los implicados en la misión de la Fundación figuran: lospropios afectados, los médicos que atienden y diagnostican ER, la industria sanitaria, los investigadores básicos y clínicos que dedican su actividad a ER y la administración pública en defensa de los derechos y prestaciones sociales a las familias con ER. Mercedes va desglosando cada uno de estos estamentos, sus valores y sus problemas y cómo buscar apoyo y recursos.

   Ponencia de D. Miguel Angel Ruiz Carabias director del centro de referencia de enfermedades raras de Burgos (CREER) El centro de Burgos es un centro de Servicios Sociales, promovido por el IMSERSO, es de ámbito nacional y dependiente de los servicios sociales de la Sanidad. Se inauguró en Septiembre del 2009, Miguel Angel resalta que es un centro de servicios sociales, con las siguientes funciones y actividades:

 -Promover foros de trabajo y encuentros dentro de las distintas asociaciones -Atención a las familias

-Programas de respiro familiar en núcleos con pacientes que requieren una atención constante

-Escuela de cuidadores -Entrenamiento en cuidados a los pacientes con ERpara los familiares

 -Cooperación con ONGs -Rehabilitación funcional

 -Servicio de atención residencial y diurna

-Alojamiento residencial temporal El centro nacional de referencia de Burgos dispone de médicos y servicios de enfermería pero a nivel muy básico.  

 El encuentro termina con la entrega de diplomas a los matriculados en el curso de la UIMP, y una mesa redonda entre todos los participantes en las ponencias de la jornada. Encuentro en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla: “Estrategias de manejo para las enfermedades raras: la experiencia de la unidad de telangiectasia hemorrágica hereditaria del Hospital de Sierrallana Director: Roberto Zarrabeitia.   Universidad Internacional Menéndez Pelayo. 14 y 15 de Junio, 2010