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Medidas recomendadas en el seguimiento de la HHT

VASCERN - RED EUROPEA DE CENTROS DE REFERENCIA EN ENFERMEDADES RARAS VASCULARES

Medidas recomendadas  en el seguimiento de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria.

Texto traducido por la Dra. Luisa Mª Botella Cubells.

Para acceder al texto original en ingles pinchar aquí

Resumen

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es una displasia vascular multisistémica que da lugar a sangrados nasales, anemia debido a la pérdida de sangre y a malformaciones arteriovenosas (MAVs) en órganos internos como pulmón, hígado y cerebro. Se estima que la HHT afecta a 85.000 ciudadanos de Europa, sin embargo, la mayoría de los centros de salud, tienen un conocimiento limitado y poca experiencia en HHT.

Las medidas  que  recomendamos se desarrollaron e implementaron por el grupo de trabajo de HHT, de la red europea de referencia en enfermedades vasculares raras (VASCERN) para  ayudar a maximizar el número de pacientes de HHT que reciben cuidado adecuado.

Estas medidas van dirigidas especialmente a ciertas áreas, donde el manejo óptimo de la HHT reducirá la morbilidad y mortalidad en pacientes con HHT. Se ha intentado que  las medidas constituyan evidencias robustas  frente a nuevas evidencias que aún sean preliminares o emergentes. Los umbrales corresponden a los porcentajes de pacientes en situaciones particulares, a los que se les recomienda una revisión clínica o se les haga una prescripción escrita (3). Las 5 medidas  resultantes cubren (1) el  despistaje de las MAVs pulmonares (2) consejo por escrito para las epistaxis (3) análisis de la deficiencia en  hierro, (4) profilaxis antibiótica antes de procedimientos dentales o quirúrgicos para pacientes con MAVs pulmonares y (5) consejos por escrito  para el embarazo. Estas medidas no son un modelo para el manejo detallado de la HHT, pero sí son adecuadas para que todos los médicos las conozcan y las implementen en su práctica diaria.

En resumen, el resultado de estas 5 recomendaciones proporciona una manera de medir la buena práctica de los clínicos, a la vez que anima a los sistemas de salud a implementarlas para mejorar el cuidado de los pacientes de HHT.

Palabras clave: Anemia, Profilaxis antibiótica, Epistaxis, Déficit de hierro, Sangrados nasales, Malformaciones arteriovenosas pulmonares, Embarazo

Antecedentes

El desarrollo y la implementación de Medidas Indicadoras, constituyen una parte efectiva dentro de los Marcos de Calidad y Seguridad que llevan a la mejora de los servicios. En concreto si las medidas indicadoras se seleccionan cuidadosamente, su diseminación e implementación pueden directamente mejorar el cuidado de los pacientes, incluso teniendo en cuenta clínicos que previamente han tenido un conocimiento limitado de una enfermedad específica. Por tanto, medidas indicadoras sencillas basadas en la práctica clínica son especialmente importantes para las enfermedades raras multisistémicas.

Esta recomendación se refiere a una enfermedad rara específica, la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT; On Line Mendelian Inheritance in Man #187300), que es una displasia vascular multisistémica que da lugar a telangiectasias y a malformaciones arteriovenosas en lechos vasculares mucocutáneos y viscerales [1]. Basándonos en una prevalencia de la enfermedad de un 1 entre 6.000 casos [2-4], se estima que la HHT afecta aproximadamente a unos 85.000 ciudadanos europeos. El objetivo principal del manejo de la enfermedad es maximizar el número de afectados que estén recibiendo cuidados sanitarios estratégicos preventivos para limitar el número y la severidad de las complicaciones de la HHT:

La razón de su importancia es que cuando se instituye un manejo óptimo de los pacientes, la esperanza de vida que podría estar reducida [3, 5-7], puede aumentar a la esperanza de vida de la población general [8]. Se pueden prevenir consecuencias como infartos prematuros, abscesos cerebrales, muertes por embarazo y migrañas [12-17] y los pacientes reciben tratamientos adecuados en los momentos en que tienen anemia ferropénica y otras complicaciones.

La HHT se puede diagnosticar, clínicamente usando los criterios de Curaçao [1] (Tabla 1), o mediante un test genético. Un paciente con criterios definitivos de HHT tendrá al menos 3 de los 4 criterios de Curaçao, o una variante patogénica de la secuencia de los genes: ENG, ó ACVRL1/ALK1, ó SMAD4.

Se recomienda una identificación de las malformaciones pulmonares arteriovenosas (MAVPs) en todos los pacientes de HHT porque pueden comúnmente dar lugar a complicaciones que se pueden evitar en pacientes asintomáticos [18,19]. Los análisis de riesgo-beneficio en individuos asintomáticos son más complejos en el caso de otras malformaciones arteriovenosas (MAVs) donde el despistaje es más controvertido [20], está limitado o solo se recomienda en cierto tipo de subpoblaciones, o bien no se recomienda [21].

Texto Principal

Las medidas indicadoras se han englobado dentro de los Criterios Operativos de las nuevas Redes de Referencia Europeas (ERNs) para las Enfermedades Raras [22]. Las Medidas para HHT se desarrollaron y se implementaron por el Grupo de Trabajo de HHT de la Red europea  de enfermedades vasculares raras (VASCERN), [23] para maximizar el número de pacientes que reciben una buena atención. Los detalles de cómo se seleccionaron y cómo se desarrollaron en Medidas Indicadoras se proporcionan en el archivo suplementario 1.

Tras un diagnóstico establecido de HHT ó de MAVPs. Los umbrales de cada indicador son el porcentaje de pacientes adultos en determinadas condiciones, a los que se les ha recomendado una técnica de diagnóstico o se les ha proporcionado una prescripción escrita (Tabla 2). Estas medidas indicadoras pueden cumplirse fácilmente en los centros de excelencia de HHT con las mejores prácticas, pero puede que no se consigan en atención primaria general. Este manuscrito se refiere solo a los principios de manejo, los detalles del mismo, caen fuera del objetivo del manuscrito.

MEDIDA 1

Al menos el 90% de los pacientes con diagnóstico definitivo de HHT serán sometidos a técnicas diagnósticas para la presencia de malformaciones pulmonares arteriovenosas (MAVPs)

Como se ha expuesto en otras referencias [18,19], todos los pacientes de HHT deberían tener acceso a un diagnóstico de MAVPs en su vida adulta. El despistaje diagnóstico y el manejo subsiguiente requieren de una interconsulta entre especialistas. La prueba diagnóstica debería repetirse después de los embarazos. Cuando se realiza el examen de la presencia de MAVPs en edad pediátrica, el examen deberá repetirse una vez el paciente es adulto.

Las MAVPs asociadas a HHT afectan aproximadamente al 50% de los pacientes con HHT, es decir a unos 40.000 europeos. Los datos europeos recientes sugieren que si no se tratan estas MAVPs, entre el 6-8% sufrirán un absceso cerebral (normalmente con consecuencias que ponen en peligro la vida del paciente o fatales [24-26]. Al menos entre un 10-12% tendrán un infarto cerebral isquémico, y el 1% de los embarazos darán lugar a la muerte de la madre. Los pacientes diagnosticados se pueden beneficiar de estrategias de reducción de los infartos por  isquemia, especialmente mediante la embolización, terapia que ocluye las MAVPs [9,27, 28], de profilaxis antibiótica para prevenir abscesos cerebrales y viscerales a partir de una bacteriemia silente (véase medida 4), y el manejo de los embarazos irá asociado a una tasa de supervivencia significativamente más alta en el caso de una complicación que amenace la vida de la paciente [10].

Todos los pacientes adultos de HHT deberían pasar un test de detección de MAVPs. Sin embargo el umbral del 90% tiene en cuenta hechos tales como que no todos los  pacientes de HHT eligen la opción de pasar un test de detección de MAVPs, y que también pueden existir circunstancias clínicas pertinentes que hacen un diagnóstico de MAVPs sea inadecuado en el momento de la revisión clínica. En general, la Medida Indicadora asegura que se tiene en cuenta la posibilidad de las MAVPs y se considera su despistaje para todos los pacientes de HHT, sea cual sea el patrón de presentación de la HHT.

MEDIDA 2

Al menos el 90% de los pacientes con diagnóstico definitivo de  HHT recibirán consejo por escrito sobre los sangrados nasales. 

Los sangrados nasales (epistaxis) afectan a más del 90% de los pacientes de HHT. Pueden ser el primer síntoma de HHT, pero los pacientes pueden no considerarlo como importante, a menos que se les pregunte. Los sangrados de HHT a menudo ocurren a diario, duran muchos minutos e incluso horas. Apenas se tiene en cuenta que los sangrados nasales severos de HHT pueden dar lugar a compromiso hemodinámico y/o a fallo cardíaco crónico además de anemia ferropénica.

El  historial de sangrados nasales debe ser evaluado para todos los pacientes de HHT. El umbral del 90% para consejo médico escrito, tiene en cuenta el hecho de que no todos los pacientes de HHT tienen sangrados en un momento determinado, aunque los puedan desarrollar en el futuro, y la información puede ser importante para otros miembros de la familia también afectados de HHT.

En conjunto, esa medida asegura que con independencia del patrón con que se presente la epistaxis en el paciente, ésta no va a pasar desapercibida y se va a proporcionar información práctica para reducir la severidad de la epistaxis y sus secuelas.

MEDIDA 3.  

Al menos el 70% de los pacientes con diagnóstico definitivo de HHT tendrán determinaciones de hierro en sangre en cada consulta.

La deficiencia en hierro afecta a más del 60% de todos los pacientes de HHT (es decir más de 50.000 Europeos con HHT), y conduce a la anemia (con más probabilidad de que se necesiten transfusiones sanguíneas), malestar, déficits en sistema inmune, músculo esquelético y función tiroidea, parto prematuro, indicadores pobres de la madre y perinatales, así como desarrollo motor y cognitivo deficitario en los niños. En los pacientes de HHT, el déficit en hierro conduce a angina y a taquicardia, agrava el fallo cardíaco por  alto gasto y se asocia con el tromboembolismo venoso (TEV) e infartos isquémicos.

Generalmente la anemia se define como niveles de hemoglobina bajos, y el déficit de hierro se confirma cuando la ferritina está por debajo de lo normal [29,30]. Sin embargo, tal y como se ha  publicado [31], no todos los pacientes de HHT con déficit de hierro, tienen la hemoglobina baja, ya que muchos pacientes tienen hipoxemia debida a la presencia de malformaciones arteriovenosas pulmonares y necesitan niveles más altos de hemoglobina que los normales para compensar la baja saturación de oxígeno. Del mismo modo, un nivel normal o alto no excluye el déficit en hierro, ya que éste es un marcador de fase aguda y puede estar por debajo de lo normal, cuando el hierro en suero, el índice de saturación de transferrina e índices de glóbulos rojos como MCV, o MCH/MCHC demuestran cuadros de déficit de hierro [30].

El déficit de hierro normalmente es silente y el paciente no lo nota, hasta después de su corrección. Esta medida asegura que independientemente del patrón de presentación del paciente, la deficiencia en hierro se identifica de manera precoz, permitiendo su correcto tratamiento.

MEDIDA 4. 

El 100% de los pacientes con MAVPs tendrán una prescripción escrita de tomar antibióticos antes de procedimientos dentales y quirúrgicos.

Esa medida se recomienda para reducir la tasa de abscesos cerebrales que ocurrían en un 6-8% de los casos que se refieren a los centros Europeos, normalmente dan lugar a una morbilidad sustancial, y a cargas para la sanidad [24,26]. A pesar de que la profilaxis antibiótica ha sido una recomendación desde hace tiempo para los pacientes con MAVPs, en 2017, solo 2/25 (8%), de los casos referidos de manera consecutiva a un centro del Reino Unido para la embolización de las MAVP tenían prescripción de profilaxis antibiótica.

La mayoría de los abscesos cerebrales en pacientes de HHT con malformaciones arteriovenosas pulmonares están causadas por microbios de la flora periodontal, que dan lugar a intervenciones bucodentales que normalmente dan lugar a bacteriemias transitorias, por ejemplo, antes de procedimientos invasivos no realizados en completa esterilidad como procedimientos dentales, endoscópicos y quirúrgicos. En la población general, las bacteriemias se resuelven en minutos en ausencia de un tratamiento antibiótico, pero se evitan o se resuelven antes con una administración antibiótica previa [32]. Un cuidado dental bueno es también importante.

La prescripción por escrito de profilaxis antibiótica para todos los pacientes con MAVPs es necesaria para advertir a todos los clínicos que los traten, de estar alerta y evitar el desarrollo de abscesos cerebrales [26].

MEDIDA 5. 

El 100% de las pacientes de HHT embarazadas con MAVPs identificadas por TAC tendrán prescripción escrita sobre embarazo en HHT/ MAVPs.

Aunque la mayoría de los embarazos con presencia de MAVPs son normales, hay un 1% de riesgo de muerte de la madre durante el embarazo que se puede reducir si se tiene el suficiente conocimiento previo. El contenido preciso de las recomendaciones variarán dependiendo de los países y de los cuidados obstétricos, pero deben incluirse alertas ante síntomas de alarma que requieren un ingreso hospitalario inmediato como son hemoptisis y dificultades respiratorias agudas y repentinas. Se requiere profilaxis antibiótica en el parto, y el manejo de estos embarazos como de alto riesgo, lo que implica un cuidado multidisciplinar.

Conclusión.

Estas cinco medidas indicadoras proporcionan una manera de identificar profesionales de la salud con buenas prácticas en HHT, y son robustas para producir nuevas evidencias.

No constituyen un modelo de manejo en detalle de la HHT, pero son adecuadas para que todos los clínicos las conozcan y las implementen.

Para la información más reciente, por favor, véase los documentos del website de VASCERN[23].

Tabla 1

Los criterios de Curaçao

  1. Epistaxis: sangrados nasales espontáneos y recurrentes.
  2. Telangiectasias: múltiples y en localizaciones características (labios, cavidad oral, dedos y nariz)
  3. Lesiones viscerales: como telangiectasias gastrointestinales (con o sin sangrado), MAVs pulmonares, hepáticas, cerebrales, espinales.
  4. Historial familiar: un pariente de primer grado con HHT de acuerdo con estos criterios.

El diagnóstico de HHT es definitivo si 3 criterios están presentes, posible o sospecha del mismo si coinciden 2 criterios, e improbable si menos de 2 criterios están presentes.

La presencia de una variante patogénica en los genes ENG, ACVRL1/ALK1 o SMAD4 también define un diagnóstico definitivo de HHT de acuerdo con los conocimientos actuales.

Tabla 2.

Medidas a aplicar propuestas para HHT / Nº de casos estimados en Europa / medida a realizar / población susceptible.

  1. Todos los pacientes diagnosticados de HHT / 85.000 / Despistaje de MAVPs. / > 90%
  2. Todos los pacientes diagnosticados de HHT / 85.000/ Recibir consejo por escrito sobre sangrados nasales / > 90%
  3. Todos los pacientes diagnosticados de HHT / 85.000 / Análisis del hierro en cada consulta / > 70%
  4. Presencia de MAVPs / 196.000 / Recibir consejo escrito de profilaxis antibiótica para procedimientos dentales y quirúrgicos / 100%
  5. Mujeres embarazadas con MAVPs / 1.000 / Recibir consejo por escrito sobre embarazos en HHT/MAVPs / 100%

Abreviaturas.

  • ACVRL1: Gen que codifica la proteína ALK-1
  • MAV(s): Malformación arteriovenosa(s)
  • ENG: Gen que codifica la proteína endoglina
  • ERNs: European Reference Networks (Red Europea de Referencia)
  • HHT: Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria
  • MAVp: Malformación Arteriovenosa Pulmonar
  • SMAD4: Gen codificante de la proteina SMAD4
  • VASCERN: European Reference Network for Rare Vascular Diseases (Red Europea de Referencia en Enfermedades Raras Vasculares)

Agradecimientos

Por sus útiles discusiones, los autores agradecen a sus colegas en su VASCERN ERCs (en particular Fabio Pagella, Jens Kjeldsen, Kruthika Thangavelu, Elina Matti, Guido Manfredi, Patrizia Suppressa, Nicky Coote y James Jackson; el grupo de pacientes del ePAG VASCERN HHT ePAG (en particular Claudia Crocione, Paolo Federici, Luisa Botella y Christina Grabowski), y VASCERN (particularmente Guillaume Jondeau, Marine Hurard y Natasha Barr).

Disponibilidad de datos y materiales

El intercambio de datos no es aplicable a este artículo, ya que no se generaron conjuntos de datos durante el presente estudio.

Contribuciones de los autores

CLS, EB, ADK, JJM, CS, UG y SDG desarrollaron las Medidas Recomendadas; CLS escribió el primer borrador; CLS, EB, FD, ADK, JJM, CS, UG, SU, y SDG desarrollaron las discusiones; todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Información de los autores

CLS es el Presidente, SDG es el Copresidente y EB el Vicepresidente de VASCERN. HHT. Las medidas Recomendadas fueron desarrolladas por el Grupo de Trabajo de HHT entre Marzo y junio de 2016. El texto de la discusión fue desarrollado durante la reunión mensual de teleconferencia, reunión cara a cara y por correo electrónico de octubre de 2017 a febrero de 2018.

Aprobación ética y consentimiento para participar.

No se aplica.

Consentimiento para la publicación.

No se aplica.

Conflicto de intereses.

Los autores declaran que no tienen intereses opuestos.

Nota del editor.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales de
mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Datos del autor.

1Respiratory Medicine, and VASCERN HHT European Reference Centre, Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust, London, UK. 2NHLI Vascular Science, Imperial College London, London, UK. 3Gastroenterology Department and VASCERN HHT European Reference Centre, Maggiore Hospital, ASST Crema, Crema, Italy. 4Department of Otorhinolaryngology and VASCERN HHT European Reference Centre, Odense University Hospital, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. 5Department of Pulmonology and VASCERN HHT European Reference Centre, St. Antonius Hospital, Koekoekslaan 1, 3435 CM Nieuwegein, the Netherlands. 6Center for Rare Diseases, “Frugoni” Internal Medicine Unit, Interdepartmental HHT Center, Interdisciplinary Department of Medicine and VASCERN HHT European Reference Centre, University of Bari School of Medicine, Bari, Italy. 7Department of Otorhinolaryngology and VASCERN HHT European Reference Centre, Essen University Hospital, Essen, Germany. 8Department of Otorhinolaryngology and VASCERN HHT European Reference Centre, Fondazione Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (I.R.C.C.S) Policlinico San Matteo, University of Pavia, Pavia, Italy. 9Hospices Civils de Lyon, Hôpital Femme-Mère-Enfants, Service de Génétique, and VASCERN HHT European Reference Centre/ centre de Référence pour la maladie de Rendu-Osler, F-69677 Bron, France. 10Université de Lyon, Faculté de médecine, Université Lyon 1, F-69008 Lyon, France. 11Present address: Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, University Hospital Marburg, Philipps-Universität Marburg, Marburg, Germany. Received: 12 February 2018 Accepted: 20 june 2018. Published online 15 August 2018.

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